text: NASH等代谢疾病热门靶点--FXR受体、激动or拮抗
  文丨星星狐
  FXR在哺乳动物中有两个成员:FXRα和FXRβ。
  FXRβ在人类和灵长类动物中是一种假基因，但在其他物种中编码一种功能性受体。
  FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因和糖代谢相关基因等。
  图1. FXR在胆汁酸肠肝循环中的重要性
  FXR的作用
  1 负调控胆汁酸合成
  (图1)
  2 调控胆汁酸外排
  3 FXR调控脂代谢
  4 FXR调控糖代谢
  FXR可以调控肝脏糖酵解、糖原合成、糖异生及胰岛素敏感性。
  FXR的研究进展及不良反应
  另外，较高剂量奥贝胆酸导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化，FDA 于2018年初发出“黑框警告”。
  FXR激动剂产生副作用的可能原因:目前有报道称奥贝胆酸导致鼠类模型急性肝损伤的机制可能是通过FXR通路产生，这些副作用被认为是全FXR激动剂的药理给药导致的。
  奥贝胆酸的临床试验已经表明，广泛的FXR激活破坏了胆固醇的稳态，FXR的激活通过SHP /FGF19的上调和胆固醇7α-羟化酶( CYP7A1) 的下调阻止了胆固醇向BAs的代谢转化。
  所以，为了探索这些新策略，在分子水平上更深入地探索FXR的靶向激活是必要的。
  目前，小剂量奥贝胆酸不完全激活FXR是可行的临床方案，显著减少了副作用的发生。
  根据药渡数据库，截止时间2021年12月31日，列出了表1目前临床在研的FXR抑制剂和拮抗剂(未包含复方)的临床进展和几个代表性的临床前药物。
  目前只有一款FXR拮抗剂进入临床，是由上海医工院和江苏柯菲平联合开发的SIPI-7623，目前处于临床一期，适应症为混合型高血脂。
  这几类双靶点FXR激动剂的设计可能是为了降低FXR全激动剂带来的瘙痒等副作用。
  表1. 临床在研FXR抑制剂/拮抗剂
  FXR的结构
  图2. FXR简图及四种FXRα蛋白异构体示意图
  图3. FXR-DBD的模型结构和FXR-LBD/OCA配合物
  这个结构域由12个α螺旋组成，折叠成三个平行的层，形成一个α螺旋三明治，并在受体的底部包含一个疏水的配体结合口袋(LBP)，以容纳它的配体。
  几种肝脏相关疾病
  NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)是指在没有过度饮酒或其他可归因的情况下，肝脏内的脂质异位积聚，包括以炎症和纤维化为特征的疾病的更高级形式(非酒精性脂肪肝(NASH))。
  非酒精性脂肪肝可能影响占世界人口的20-40%，可发展为晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
  FXR激动剂通过纠正中间代谢和脂质积累的异常，抑制代谢应激诱导的p53激活，抑制纤维化的进展和减轻炎症，具有治疗肝病的潜力。
  (图4)
  图4. 从正常肝脏到NAFLD、NASH、肝硬化和HCC的临床情况
  FXR激动剂的改造策略
  然而，瘙痒和肝脏失代偿的机制尚不清楚，这是FXR激动剂发展的一个重要障碍。
  这些严重的、剂量限制性毒性推迟了FXR激动剂作为治疗药物的批准和广泛使用，这可能是由于FXR的全激动作用，而不是脱靶效应。
  图5. 列举的FXR受体激动剂的结构
  大多数类固醇类BA的候选药物都有不良的副作用。
  图6. 总结了GW4064的结构改动，以及用来替换其关键结构的重要的片段
  目前，在FXR的研究中仍存在以下问题:
  其一，FXR在机体内有太多的靶基因，仍有部分与 FXR作用相关的靶基因尚待进一步被发现，同时FXR作用于一些靶基因的具体途径不清楚，需进一步研究;
  其二，选择性地调控FXR部分靶基因的新型激动剂也有待于继续探讨和发现;