text: Cell子刊综述:“饿死”癌细胞，氨基酸消耗疗法的途径与挑战
  上世纪50年代，氨基酸不平衡(amino acid imbalance，AAI)概念的提出拉开了人们探索改变氨基酸摄入以影响癌症进展的序幕。
  近日，荷兰玛西玛公主小儿肿瘤中心的研究人员在《Cell》子刊《Trends in Endocrinology&Metabolism》(IF:11.641)发表了一篇题为Amino Acid Depletion Therapies: Starving Cancer Cells to Death的综述性文章，阐述了当前 特异性氨基酸依赖背后的生物学原理，以及利用癌细胞的这一“软肋”改善现有的癌症疗法的思路。
  氨基酸消耗疗法的靶标
  细胞氨基酸代谢途径的改变往往由多种信号通路和转录因子共同驱动。
  目前，靶向氨基酸代谢的方法可从抑制氨基酸转运体、氨基酸生物合成以及氨基酸消耗等方面展开。
  这篇综述文章主要探讨了氨基酸消耗疗法的不同靶标及临床应用挑战。
  迄今为止，天冬酰胺(Asn)是氨基酸消耗疗法中最成功和考证最多的靶标，尤其是在小儿急性淋巴细胞 ，天冬酰胺酶(ASNase)的引入大大提高了治愈率。
  不仅如此，2018年，发表在《Nature》和《Cell metabolism》的两项研究表明，Asn能够刺激谷氨酰胺的生物合成，高水平的Asn甚至能促进上皮-间充质转化，后者是驱动癌症转移的关键因素。
  谷氨酰胺(Gln)是机体内含量最多的游离氨基酸，可经谷氨酰胺酶(GLS)催化转化为谷氨酸，为肿瘤细胞能量代谢提供关键能源。
  研究表明，由c-Myc或KRAS驱动的十分依赖于外源性Gln，GLS的药理抑制在三阴性 (TNBC)、急性髓系白血病(AML)以及非小细胞肺癌中均展现了出色的成效。
  目前，已经有一款GLS抑制剂进入了针对血液瘤和实体瘤的2期临床阶段。
  精氨酸(Arg)是氨基酸类化合物，可由谷氨酰胺(Gln)和脯氨酸(Pro)合成。
  在营养缺陷型肿瘤中，精氨酸的缺失诱导了 细胞的自噬和凋亡，而正常细胞却能够在这种状态下存活。
  通过施用人精氨酸酶(ARGase)或 精氨酸脱亚胺酶来促进Arg消耗，正在复发/难治性癌症的未成年患者带来抗癌曙光。
  蛋氨酸(Met)是构成人体的必需氨基酸之一，也是人体内最重要的甲基供体，影响着生物合成与代谢。
  正因如此，这类物质是氨基酸消耗疗法的主要候选靶标，尤其是在表观 修饰突变驱动的肿瘤中。
  小鼠实验显示，限制Met摄入能够阻止三阴性乳腺癌、结直肠癌、肉瘤、神经胶质瘤等的生长，并抑制癌细胞的转移，2002年《Nutrition and Cancer》发布的一项初步临床研究进一步证明了该方法的临床安全性。
  丝氨酸是一种依赖于食物摄入的非必需氨基酸，在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着作用。
  肿瘤能够利用丝氨酸生物合成途径，通过控制相关酶的表达来减少对外源供应的依赖。
  临床前研究表明，限制丝氨酸和甘氨酸摄入能够显着抑制肠道癌和淋巴瘤小鼠中 细胞的增殖。尽管消耗氨基酸是一种潜在的抗肿瘤策略，但是在某些情况下，增加特定氨基酸的丰度可能具有抗 作用。
  Communications》的一篇文章指出，补充谷氨酰胺能够通过影响表观 重编程来阻断 的生长，的一篇文章则指出补充组氨酸提高了白血病异种移植模型对甲氨蝶呤的敏感性。
  的位置氨基酸干预对肿瘤发展的影响，不仅与肿瘤的类型有关，还取决于包括肿瘤位置在内的外部因素。
  在原发或转移部位， 细胞的代谢和营养需求存在差异，例如当乳腺癌细胞转移到肺部时，会上调丝氨酸生物合成，以支持雷帕霉素复合物1(mTORC1)生长信号。
  氨基酸干预的效果高度依赖于多种因素
  T淋巴细胞是人体对抗癌细胞的“主力军”，然而不幸的是，癌细胞在“抢夺”氨基酸方面比T细胞更胜一筹，从而影响人体免疫监测效果。
  从这个角度而言，氨基酸消耗疗法会削弱免疫细胞的功能。
  不过，一些研究已经证实，某些氨基酸的消耗具有免疫刺激作用，能够进一步提高免疫细胞对 细胞的杀伤作用。
  氨基酸消耗疗法的前景及挑战
  当然，氨基酸消耗的方法同样面临耐药性的问题。
  不够有效的氨基酸耗竭可能仅仅将肿瘤细胞维持在细胞静止状态，一旦终止治疗，肿瘤细胞可会卷土重来。
  另外， 微环境中的细胞也可能影响氨基酸的利用率。