text: 什么是血友病??
  hemophilia 
    一组遗传性凝血因子缺乏症，由单个凝血因子缺乏所致的出血性疾病，较少见。在儿童期即有过度出血的表现：严重鼻衄、肌肉或关节出血或大瘀血斑。疾病的严重程度与所缺乏的凝血因子血浆水平成正比。血友病是一种X染色体伴性隐性遗传性疾病,有阳性家族史且只影响男性发病。在遗传性凝血因子缺乏症中，以血管性假血友病最多见，其次为血友病。需经实验室检查才能确诊。最主要的筛选试验是凝血酶原时间(PT)和活化或白陶土的部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）。在凝血因子缺乏性疾病中出血时间一般正常，但血管性假血友病(VWD)有出血时间延长,因为血管性假血友病缺乏血管性假血友病因子(VWF),影响血小板功能，使初期止血受损（见血管性假血友病）。凝血酶原时间(PT)测定因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性，部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)测定因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ和Ⅹ。延长的PT、APTT被正常血浆或血清纠正的模式可反映凝血因子缺乏的种类，若不能纠正则反映抗凝物质存在。 
    血友病甲和血友病乙  血友病甲即传统所称的血友病,是由于因子Ⅷ(FⅧ:C)缺乏致病。血友病乙（又名克里斯马斯氏病，PTC缺乏症）是由于FⅨ缺乏致病。血友病甲的发病率是乙的 7倍。发病率仅次于血管性假血友病。临床上鉴别较难，需依靠实验室检查，治疗须早期，足够地补充所缺乏的凝血因子。 
    遗传方式和病因  血友病甲、乙是性联隐性遗传性疾病，其遗传基因位于X染色体上,男性发病，女性传递。血友病甲的FⅧ基因,现已提纯并已知其序列。它是一种大基因，占X染色体长度的0.1％。70％的血友病甲有阻性家族史，30％的病例是由于基因突变。血友病乙有明显家族史者少。故此基因似有高度的自发性突变率，使女性X染色体的一条随机地无作用,不活化。患者与正常女子结婚其子正常,其女儿100％是血友病甲或乙传递者。传递者女子与正常男子结婚,其子半数为血友病患者,其女半数为传递者（见图）。携带者(母亲)的FⅧ:C血浆水平一般只及正常妇女的50％(平均值为25～75％)。90％的血友病甲血浆不能中和天然的人抗因子Ⅷ抗体，称为血友病甲交叉反应物质阴性 (CRM-)型即缺乏FⅧ:C，少数病人的血浆(CRM+)型，这反映患者的 FⅧ活性缺乏但有抗原性。现已知因子Ⅷ是一种糖蛋白，存在于科恩氏组分Ⅰ及冷沉淀物中，由二部分组成，分子量低的部分主要是因子Ⅷ的凝血活性（FⅧ:C）所在部位,缺乏时导致血友病甲，其抗原性(FⅧ:CAg)只占FⅧ抗原性极小一部分;分子量高的部分为血管性假血友病因子(VWF,过去名为ⅧR:Ag)缺乏时导致血管性假血友病 (VWD)。FⅧ的抗原性大部分来自此大分子量部分。近年来的研究表明ⅧC是通过染色体X的基因遗传。而 VWF则是通过常染色体遗传，说明为何血友病甲的Ⅷ:C减少而Ⅷ:VWF正常。过去报道FⅧ:C减少,伴出血时间延长,目前认为就是VWD的变异型。文献上尚有少数报道FⅧ:C缺乏伴FⅤ缺乏，或伴蛋白 C缺乏的病例，属常染色体隐性遗传，男女都可发病。血友病乙的携带者（母亲）的因子Ⅸ水平平均只有正常人的33％，约有10％的携带者低于正常的25％，因此血友病乙携带者有出血症状者较多。血友病乙交叉反应物质阳性(CRH+)型患者血浆中除缺乏因子Ⅸ活性外，其抗原性（交叉反应物质）也缺乏，不能中和抗因子Ⅸ抗体，若抗原性正常则称为CRM+型，抗原性减少者称为CRMR型血友病乙，变异型较多。 
  临床表现  每一累及的家族的临床表现不同，但同一家族中的患者缺乏的因子水平基本相似。血友病乙的临床表现与血友病甲相同。轻型较多见，有的病人直到小手术或拔牙后出血不止，作进一步检查时才被发现。血友病甲血浆 FⅧ:C活性测不到的患者常有严重的“自发”出血，本病的出血大多为创伤后出血，只是创伤极轻微而未被注意，因而似乎是“自发”出血。出血部位常在较深的组织,包括关节、肌肉、脑、腹膜后血肿,出血深部肿胀及疼痛是主要的症状。血肿可引起组织坏死、外周神经病变、福尔克曼氏缺血性挛缩、关节畸形等症状。严重的血友病患者均在婴儿或儿童期获得诊断，若在中年后才首次发病的严重血友病，缺乏家族史，则应进一步测定获得性 FⅧ抗体、并除外血管性假血友病。曾有报道浆细胞或淋巴细胞性疾病，免疫性疾病可伴发FⅧ抗体。如类风湿性关节炎、圣路易脑炎(SLE)、溃疡性结肠炎、单克隆γ球蛋白病和产后状态、疱疹样皮炎等。偶有一些报道抗因子Ⅷ抗体发生在无基础疾病或药物史的患者。轻度血友病患者,血浆有5～50％因子活性，可以正常生活，至严重外伤后才有出血表现，筛选试验可以正常或正常低限。中度血友病者，血浆有2～5％Ⅷ或Ⅸ因子活性，常有自发性出血和小损伤后的过度出血，若发生严重外伤虽不一定合并深部出血，亦应该及时就医，严重患者，血浆因子活性<1％，常因有明显的出血症状或家族史，故出生时即得出诊断。患者有终生的自发性出血（是轻度外伤后的出血），深部肌肉注射应属禁忌。患者仍可接受预防性免疫接种，但要求接种时操作温和，在局部注射处压迫5分钟,并在随后数天内观察注射部位有否出血症象。患者因出血而需替代性治疗时，亦应遵循上述操作要求。 
    诊断  男性患者反复关节出血或深部血肿形成，血浆FⅧ:C或FⅨ:C少于40％，有出血的性联家族史即可诊断血友病（甲或乙）。若FⅧ：C水平降低但家族史不典型（或仅有2～3例男性出血患者）则血管性假血友病尚不能除外。 
    实验室特点：血友病患者血管壁和血小板功能正常，因此出血时间(BT)正常。患者有正常的纤维蛋白原和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅴ活性，因此凝血酶原时间(PT)正常。但是有功能的凝血因子Ⅷ活性或Ⅸ缺乏，使内源性凝血系的试验异常。诊断必须基于体外凝血活性的筛选试验，部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)或凝血活酶生成时间（比格斯氏TGT）。若患者BT、 PT、TT(凝血酶时间)都正常而APTT延长，则有必要进一步测定血浆FⅧ:C或FⅨ水平，有助于按严重程度分型。 FⅧ:C存在于正常及硫酸钡或氢氧化铝吸附的新鲜血浆中,但不存在于血清；FⅨ存在于正常血清而不存在于吸附血浆中，因此若APTT(KPTT)或比格斯氏 TGT可被正常吸附血浆纠正而不被正常血清纠正,则可定性诊断为血友病甲；若异常比格斯氏TGT可被正常血清纠正而不被吸附血浆纠正，则可定性诊断为血友病乙。血管性假血友病患者临床症状相似于血友病，但两性均可患病。患者血浆中缺乏冯·维勒布兰德氏因子（VWF）,一种可结合于血小板膜并参与血小板粘附和血小板与血小板间相互反应的蛋白。VWF并且是FⅧ:C的携带蛋白,在血浆中与Ⅷ:C以非共价键结合而使FⅧ:C得到稳定。因此VWD患者由于VWF（Ⅷ:C携带分子）的减少或缺乏而使FⅧ:C半寿期缩短,患者FⅧ/VWF水平下降,同时伴FⅧ:C水平下降，出血时间延长,血小板对瑞丝托霉素不起聚集反应,因此与血友病不同(见表)。 
  目前已对血友病携带者，在妊娠中期用一种特殊的小孔胎儿镜来获取纯的胎儿血(不混有羊水或母血)，作FⅧ:C和FⅧ:CAg测定可判断胎儿是否为血友病患者。血友病患者FⅧC:Ag常与FⅧ:C活性呈一致性减少，少数可以正常,因此若胎儿血FⅧC:Ag值显著低于10％可以诊断血友病甲，而正常则可以排除中至重度的血友病。近年来应用基因诊断方法，危险性小，正确率更高。只是技术要求高，目前未得推广。 
    治疗   新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆(FFP)可用于凝血因子的替代法治疗。但需输注的量大，且有导致高血容量的危险，甚至在大量输注后血浆凝血因子仍不能达到足够水平。此外，输入的大量红细胞和晶体将导致原有的凝血因子稀释而加重出血倾向。因此在第一个血容量(5L)输注时就应开始用浓缩因子制剂作替代性治疗，后者以较小的容量而达到足够的血浆水平。替代治疗的剂量选择，取决于血友病类型、出血的严重程度和所希望达到的血浆因子水平 (％)。因正常血浆中FⅧ或FⅨ平均水平为100％，起止血作用的最小有效水平在血友病甲为25～30％，血友病乙为20～25％，一般需将血浆因子水平提高到30％以上。 
    替代性治疗中所需输注的因子（凝血单位），可按每增高 0.5％因子水平需输注1单位Ⅷ:C/kg计算。如一男性患者体重60kg，希望达到的因子水平为50％，患者的基础Ⅷ:C水平为10％，即需增高40％,则 所需因子(凝血单位)=60×40÷2=1200单位Ⅷ:C1凝血单位相当于 1ml含有100％因子Ⅷ或Ⅸ活性的正常新鲜血浆。 
    因子Ⅷ半衰期8～12小时,输入后大部分留在血管内，常需每日输注2次。因子Ⅸ仅半数留在血管内,因此需要输注双倍量来达到同样水平。FⅨ半衰期18～24小时,每日只需输注1次。 
    DDAVP治疗：某些药物如儿茶酚胺、胰岛素等,可使正常人FⅧ:C和FⅧ:VWF升高3倍。DDAVP是一种合成的抗利尿激素，有上述相似的作用,但副作用更小。DDAVP用以治疗轻中度血友病，使Ⅷ:C活性增高3～6倍。 
    先天性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。分甲、乙、丙3型 ，分别因缺乏凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ所致 。血友病甲的发病率是乙的 7倍 ，二者均通过性染色体隐性遗传使男性发病和女性传递，若男性病人与健康女性结婚，所生男孩均健康，而女孩均为传递者，若传递者女性与健康男性结婚，所生男孩一半为病人，一半为健康者，女孩一半为传递者，一半为健康者。血友病丙少见，是常染色体不全隐性遗传，男女均可发病，出血不重。部分病人无家族遗传史，可能是基因突变所致，发病原因未明。多数病人从小就有自发出血或轻伤后出血不止，主要为关节出血、肌肉血肿和深部血肿，也可有便血和尿血等。反复关节出血后可引起关节变形，最后丧失功能，造成残疾。病人凝血时间和激活的部分凝血活酶时间延长 ，而凝血酶原时间正常 ，通过纠正试验可区别3种血友病：硫酸钡吸附血浆能纠正而血清不能纠正者为血友病甲；血清能纠正而硫酸钡吸附血浆不能纠正者为血友病乙；均能纠正者为血友病丙。治疗主要是用新鲜全血、血浆或纯的凝血因子冷沉淀物替代治疗 ，甲氰咪胍和DDAVP对轻病人有效。今已对传递者在妊娠中期用胎血测凝血因子活性或用基因诊断方法以决定是否终止妊娠。