text: 重大进展，NIH 刘正刚在细胞坏死领域取得新突破
  背景介绍
  Necroptosis是程序性坏死形式，或炎性细胞死亡。常规地，坏死与细胞损伤或病原体渗入导致的未编程细胞死亡相关，与通过细胞凋亡的有序程序性细胞死亡相反。 necroptosis的发现表明细胞可以以程序化方式执行坏死并且凋亡。此外，necroptosis的免疫原性有利于其在某些情况下的应用，例如辅助免疫系统靶向病原体。 Necroptosis被明确定义为病毒防御机制，允许细胞在存在病毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂的情况下以半胱天冬酶非依赖的方式发生“细胞自杀”。除了作为对疾病的反应之外，necroptosis也被定性为炎性疾病的一个组成部分，如克罗恩氏病，胰腺炎和心肌梗塞。
  Necroptosis信号途径
  通常了解负责进行坏死的信号传导途径。病毒感染期间TNFα的产生导致其受体TNFR1的刺激。 TNFR相关的死亡蛋白TRADD向RIPK1发出信号，募集RIPK3形成坏死体。通过ripoptosome磷酸化MLKL驱动MLKL寡聚化，允许MLKL插入质膜并透化细胞质和细胞器。 MLKL的整合导致炎性表型和释放引起免疫反应的损伤相关分子模式（DAMP）。
  参考信息:
  https://en.wikipedia.org/wiki/Necroptosis
  2018年6月25日，美国NIH的国家癌症研究所癌症研究中心的刘正刚研究组在Cell Research在线发表题为“Necroptosis of tumor cells leads to tumor necrosis and promotes tumor metastasis”的研究论文，该论文揭示了发现肿瘤细胞在生理病理条件下，在小鼠和人类实体瘤的肿瘤坏死区域发生坏死。 研究为肿瘤细胞坏死病在肿瘤生长和转移中的关键作用提供了首次体内证据，提高了通过靶向necroptosis开发新型癌症治疗策略的可能性。
  由于血管形成不足和随后的代谢应激如低氧和葡萄糖剥夺，实体瘤的核心区域通常观察到细胞死亡灶。由于死亡的肿瘤细胞的形态似乎是坏死的，所以通常称为肿瘤坏死。多年来肿瘤坏死已被发现与肿瘤发生和预后不良有关【1】，但坏死在肿瘤发展中的作用仍大部分未知。此外，由于缺乏操纵坏死性细胞死亡的实验系统，坏死的分子机制是一个欠缺研究的领域。
  Necroptosis（程序性坏死）是一种程序性，半胱氨酸蛋白酶独立性坏死形式【2】。TNF诱导的necroptosis的研究提高了我们对necroptosis分子机制的理解。现在已知蛋白激酶受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1），RIPK3和混合谱系激酶结构域样（MLKL）构成坏死机制的核心【3-5】。重要的是，RIPK3介导的MLKL磷酸化导致MLKL寡聚化及其随后向质膜转位【6】。坏死通路可能参与肿瘤发生【7,8】，但目前尚不清楚肿瘤细胞在肿瘤发生过程中是否发生坏死性凋亡，如果是这样，那么necroptosis在肿瘤肿瘤转移中起什么作用。在这项研究中，美国NIH的国家癌症研究所癌症研究中心的刘正刚研究组证明肿瘤细胞的Necroptosis是导致肿瘤坏死的原因，对于转移至关重要。
  虽然肿瘤坏死常见于预后不良的侵袭性实体瘤，但肿瘤坏死的潜在机制及其在肿瘤发展和肿瘤转移中的作用在很大程度上是未知的。 在这项研究中，刘正刚研究组首次发现肿瘤细胞在生理病理条件下，在小鼠和人类实体瘤的肿瘤坏死区域发生坏死。 研究为肿瘤细胞坏死病在肿瘤生长和转移中的关键作用提供了首次体内证据，提高了通过靶向necroptosis开发新型癌症治疗策略的可能性。
  通讯介绍
  刘正刚
  简历
  刘正刚在北京大学获得了学士和硕士学位。 他在马萨诸塞大学Dr. Larry Schwartz的实验室接受了培训，拿到了博士学位；并在加利福尼亚大学圣地亚哥分校Michael Karin实验室进行了博士后培训。 他于1998年加入原癌症和细胞生物学部医学分会，并于2005年成为高级研究员。他的研究兴趣集中在细胞凋亡和坏死的分子机制以及细胞死亡和炎症在肿瘤发生中的作用。
  研究领域
  肿瘤坏死因子（TNF）是一种促炎细胞因子，在不同的细胞事件如细胞增殖，分化和细胞死亡中起着关键作用。 TNF也参与许多类型的疾病，包括癌症。不适当的TNF产生在急性和慢性炎性疾病例如败血症性休克，AIDS和关节炎的发病中起关键作用。抗TNF-alpha疗法的发展可以说是治疗类风湿性关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病中最重要的成就。已经描述了TNF对癌症的相反作用：高剂量的TNF（急性炎症）具有抗肿瘤作用，例如对某些类型的癌症的直接细胞毒性，而内源性低剂量的TNF（慢性炎症）促进癌症发展。
  许多实验室的研究表明，通过激活多种信号传导途径可实现多种TNF介导的生物反应。尽管近年来已经获得了关于TNF信号传导的许多信息，但TNF信号的许多分子方面及其在炎症和癌症发展中的作用仍然未知。因此，揭示TNF信号的分子机制不仅能够揭示TNF功能的生理调节，还有助于我们理解它在炎症和癌症发展中的作用。此外，由于巨噬细胞在介导炎症反应（包括TNF产生）中的重要性以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤发生中的作用，对单核细胞/巨噬细胞分化的理解将帮助我们理解炎症 - 介导的肿瘤发展。
  在过去的4年中，我们为更好地理解调节TNF信号传导和巨噬细胞分化的分子机制做出了一些重要贡献。在接下来的四年中，我们将继续研究肿瘤坏死因子信号传导的调控，特别是肿瘤坏死因子诱导的细胞死亡的分子机制，并探讨炎症促进肿瘤发生的潜在机制。
  代表性文章：
  1. Cai Z, Jitkaew S, Zhao J, Chiang HC, Choksi S, Liu J, Ward Y, Wu LG, Liu ZG. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 2014;16(1):55-65.
  2. Choksi S, Lin Y, Pobezinskaya Y, Chen L, Park C, Morgan M, Li T, Jitkaew S, Cao X, Kim YS, Kim HS, Levitt P, Shih G, Birre M, Deng CX, Liu ZG. A HIF-1 target, ATIA, protects cells from apoptosis by modulating the mitochondrial thioredoxin, TRX2. Mol Cell. 2011;42(5):597-609.
  3. Li T, Morgan MJ, Choksi S, Zhang Y, Kim YS, Liu ZG. MicroRNAs modulate the noncanonical transcription factor NF-kappaB pathway by regulating expression of the kinase IKKalpha during macrophage differentiation. Nat Immunol. 2010;11(9):799-805.
  4. Pobezinskaya YL, Kim YS, Choksi S, Morgan MJ, Li T, Liu C, Liu Z. The function of TRADD in signaling through tumor necrosis factor receptor 1 and TRIF-dependent Toll-like receptors. Nat Immunol. 2008;9(9):1047-54.
  5. Kim YS, Morgan MJ, Choksi S, Liu ZG. TNF-induced activation of the Nox1 NADPH oxidase and its role in the induction of necrotic cell death. Mol Cell. 2007;26(5):675-87.
  原文链接：
  https://www.nature.com/articles/s41422-018-0058-y