text: 专家论坛｜赵长青：肝硬化合并糖尿病的中西医结合诊治|T2DM|肝硬化|中西医|糖尿病|胰岛素|肝功能|HD|肝病|中医|
  肝硬化和糖尿病(DM)是两种严重影响患者生活质量及预后的慢性疾病。肝硬化与DM关系密切，其联系可以分为以下3类。(1)由DM引起的肝病，即糖尿病性肝病。它又包含两种情况：①因DM加重的肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关的肝硬化和肝细胞癌；②与DM相关的肝病，包括糖原性肝病和糖尿病性肝硬化。(2)肝病和DM同时并发。与DM联合发生的肝病包括血色病、慢性活动性自身免疫性肝炎和自身免疫性胆道疾病。(3)肝病引起的DM。这种继发于肝脏疾病的DM称为肝源性糖尿病(HD)[1]。本文就HD的中西医诊治进展进行论述，以便临床医生更深入了解其现状，为临床制定个体化HD诊疗方案、提高长期生存率提供一定参考。
  1HD的流行病学及危害性
  肝硬化患者的糖代谢异常包括空腹血糖升高(IFG)、糖耐量异常(IGT)和DM(即HD)。不同的肝硬化病因、肝功能损伤程度(Child-Pugh分级)、诊断DM的检测方法等，造成文献报道的HD发病率从20%到70%不等，DM前期(包含IFG和IGT)发病率则从60%到80%不等，均显著高于普通人群[2]。
  前瞻性研究[3]显示，正常糖耐量、IGT和HD的肝硬化患者5年生存率分别为94.4%、68.8%和56.6%。HD是肝硬化患者生存的独立负向预后因素[3]，也是肝硬化难治性腹水患者死亡的独立预测因素。HD合并难治性腹水患者1年和2年生存率(分别为32%和18%)，较无HD的难治性腹水患者(分别为62%和58%)明显降低[4]。HD还降低肝癌患者5年生存率[5]。此外，HD与移植后高病死率有关[6]。
  HD在肝硬化患者中的发展可被认为是肝硬化的并发症，是肝硬化的一种失代偿事件。因为HD的发生不仅缩短了患者的生存期，还增加了慢性肝病患者进展为肝硬化、肝癌及发生各种其他临床失代偿事件的风险[7-8]，如肝性脑病、自发性腹膜炎、消化道出血、腹腔积液及各种感染等[4-5]。
  2HD的发病机制
  HD的病理生理机制复杂，目前尚未明确。肝硬化患者胰岛素抵抗(IR)和胰腺β细胞功能障碍可能是两种主要的致病机制。肝硬化患者肝功能下降，门体分流存在，使肝脏对胰岛素的降解和清除减少，导致全身性高胰岛素血症[9]。肝硬化时肝脏对晚期糖基化终末产物(AGE)的清除能力严重受损，毒性AGE的积累可通过诱导氧化应激和慢性炎症而促进IR[10]。HCV能够阻断胰岛素受体，也是造成IR的因素之一[11]。肝硬化患者在高血糖时，胰腺β细胞分泌胰岛素明显受损。由于肝纤维化、血管阻力增加和门静脉高压，晚期肝硬化患者常出现全身性缺氧，并与肝功能障碍的严重程度相关。缺氧可导致缺氧诱导因子分泌，过高的缺氧诱导因子水平对胰腺β细胞有害。还有一些其他机制造成胰腺β细胞损伤，与肝硬化某些独特的病因有关，例如：在慢性丙型肝炎患者中，自身免疫现象可破坏β细胞；在酒精性肝病中，乙醇可引起胰腺细胞损伤；而在血色病中，此损伤是由铁过载引起。胰腺脂肪变性已被证实与NAFLD有关，脂毒性也可造成胰腺组织损伤[2]。此外，也有研究[12]发现遗传因素较肝脏或胰腺损伤更可能导致HD的易感性。
  3HD的诊断和监测
  由于肝功能障碍导致肝糖输出受损和脾功能亢进导致红细胞寿命缩短，HD患者的空腹血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbA1C)通常不表现出异常，因此二者不能作为HD诊断的可靠指标。笔者研究[13]发现，有83%的HD患者FPG基本正常，仅餐后血糖增高；HD患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)各时间点(0、30、60、120、180 min)的血糖均显著低于2型糖尿病(T2DM)患者(P＜0.001)，且有17%的HD患者血糖低于正常水平，较T2DM患者更易发生低血糖(P＜0.01)。因此如果肝硬化患者仅进行FPG和/或HbA1c检测，很可能会导致漏诊。OGTT应列为肝硬化患者诊断和随访的常规检查。持续葡萄糖监测也可以提高HD的诊断率[14]，还可以帮助监测肝硬化患者的夜间低血糖，特别是使用如磺脲类、格列奈类或胰岛素类抗高血糖药物的患者[15]，但是该监测方法价格较高，操作相对复杂，一般多用于住院患者的短期监测[16]。除了OGTT外，果糖胺的测定有助于评估HD患者2~4周的长期血糖状态，其不因红细胞寿命缩短而改变，但对于合并低蛋白血症的患者不适用[15]。自我监测FPG及餐后毛细血管血糖是HD患者的一个可行、易操作的密切监测方法。
  笔者所在科室，常规对所有肝硬化患者以餐后2 h血糖进行筛查，一旦发现血糖异常，再以OGTT进行HD确诊。相较于需要抽血检测5个时间点血糖的OGTT，患者更易接受一次餐后血糖的筛查，依从性相对较好，成本也较低。
  4HD与T2DM的鉴别
  尽管早在1898年Naunyn就提出了HD的概念[17]，但是如何精准区分T2DM和HD仍未十分明确。HD与T2DM的临床表现具有一定相似性，一个重要的区分点是事件发生的时间线。在肝硬化发展过程中DM的出现通常提示HD。而在T2DM患者中，DM通常在肝硬化发生前已存在很长一段时间。此外，T2DM患者通常存在肥胖、高血压、血脂异常等代谢综合征，且有T2DM家族史，而HD多见于非肥胖患者，通常无T2DM家族史。在T2DM中，FPG与HbA1c水平升高较为常见，而HD患者中这两项指标通常正常，仅OGTT异常。与肝硬化合并T2DM患者相比，HD患者大血管和微血管DM并发症的发生率较低。HD患者的死亡原因通常是肝脏相关并发症，而合并T2DM的慢性肝病患者死亡原因通常为心血管并发症。肝移植术后，HD患者DM可以逆转，而存在T2DM的肝硬化患者，肝移植术后DM仍持续存在[2]。
  5HD的病因病机及辨证分型
  如前文所述，HD与T2DM虽然均有糖代谢异常，但二者的病因、临床表现等方面明显不同，HD具有其独特的中医病因病机，因而不宜按照传统的“三消”理论辨证论治[18]。
  笔者团队为探索HD的疾病本质及证候特点，前期对肝硬化HD和T2DM患者的病史资料进行了回顾性研究[19]，在初步了解各组患者基本证候特点的基础上，收集了140例肝硬化患者、213例HD患者及172例T2DM患者的证候学资料，进行证候频率和多元统计分析。证候分析显示：HD的疾病本质(病本)是肝硬化，以“脾虚、血瘀、肝郁”为基本病机(病理基础)，具有湿热证、肾虚水泛证、血瘀津亏证等三大类证型表现，与肝硬化在基本病机及证型上一致，与T2DM差异明显。笔者又利用持续葡萄糖监测技术对比HD、T2DM，并结合它们中医证候信息等进行研究[20]，结果显示，脾虚证HD患者较非脾虚证HD患者更易发生低血糖现象。“脾虚”是导致HD发生的一个主要病因病机，HD的病因病机符合“肝病传脾”理论。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》有云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝病最易导致脾虚，脾气亏虚，则脾不能运化胃腐熟的水谷，脾不藏精，则水谷精微不能储存(肝糖原和肌糖原合成减少)，脾失去健运(肝糖异生异常增加)，造成餐后血糖升高；空腹时，由于“脾不藏精”(糖原储备减少)，脾不能散精(糖原分解减少)，且脾失健运(肝糖异生减少)，则可能造成FPG降低[13, 20]。脾的运化、藏精、散精及健运功能相互协作，共同维持肝糖原合成分解、肝糖异生作用的平衡，保持血糖的稳定。西医认为DM的基本病理生理改变与胰腺功能异常密不可分。而在中医理论中，中医的脾从解剖和生理功能角度，均包括了西医的胰腺及其功能，中医脾胰密切相关[21]。因此，HD的发生，除与肝病密切相关外，与中医脾病也密不可分。
  赵静等[22]认为，HD总属本虚标实之证，其继发于肝病之后，病变脏腑主要在肝，后期可及脾、肾。病机主要为肝经湿热、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚及脾肾阳虚，因此将HD分为五型。其中，肝病传脾是肝病向HD转化的基本病机。孙钧[23]认为HD是肝之疏泄功能失常所导致，与肝气、肝火、肝血、肝瘀等病机相关。血瘀是本病病理之一。孙贺营[24]认为肝病是HD的始动因子。肝胃郁热是直接病机。肝肾阴虚是内在因素，瘀血阻络是病理基础，肝病传脾是HD的转化过程，因此将HD分为肝胃郁热型、肝肾亏虚型、瘀血阻络型3个基本证候类型。胡坚文等[25]通过研究分析，认为肝硬化分型中瘀血阻络型、肝肾阴虚型与HD的发生有非常显著的联系。仝小林院士团队[18]认为“热、瘀、虚”是HD病理基础，瘀热互结为病机之所在。
  综合各家论述，肝硬化的疾病本质是“正虚血瘀”，HD的病本是肝(肝硬化)，其病位在肝，后期可及脾、肾。HD基本病机也离不开“正虚(脾虚、肾虚)血瘀”，可夹杂热(肝经湿热、肝胃郁热)、肝郁等病机。肝病传脾是肝病向HD转化的重要原因。目前各医家对HD的辨证分型尚未达成共识。
  6HD的中西医结合治疗
  治病当求于本，HD疾病本质(病本)是肝硬化(肝)，肝硬化是由各种病因导致的肝纤维化发展而来，首先应从控制病因及抗肝纤维化着手，而不能仅着眼于纠正糖代谢异常这一疾病之标。临床上对于HD患者，首先须针对病毒性肝病、自身免疫性肝病等不同病因，可以分别联合抗病毒药物、免疫抑制剂等进行治疗。同时，还要针对肝纤维化，联合中药抗肝纤维化药物治疗。
  HD肝硬化患者的血糖管理具有挑战性。对于代偿期肝硬化患者，可采用与非肝硬化患者相同的生活方式干预，例如个性化饮食和运动，以减少超重/肥胖和控制血糖。患者应保持每天每公斤理想体质量至少摄入1.2~1.5 g蛋白质，以达到既减肥，又不影响瘦体质量(lean mass) 的目的[15]。对于肝硬化且存在营养不良情况或肌少症的患者，应与非肝硬化营养不良患者一样补充营养。营养不良肝硬化患者可以夜间加餐以促进蛋白质合成，减少饥饿的状态，但建议定期随访血糖。肝病患者多存在肝气郁结、抑郁、焦虑等心理健康问题，“情志致病”，调畅情志对于肝病患者防治HD亦不可或缺[26]。
  6.1 HD的西药治疗
  6.1.1 二甲双胍
  二甲双胍应当是Child-Pugh A级肝硬化患者的首选药物，因为它可针对HD的关键驱动因素IR。一些专家认为在肝硬化和DM患者中使用二甲双胍是相当安全的，且可减少肝细胞癌发生以及降低全因死亡率[27]。但在临床中，由于理论上应用二甲双胍具有增加患者乳酸酸中毒的风险，从而影响了部分医生的使用意愿。实际上，因二甲双胍导致的肝硬化患者乳酸酸中毒的发生相当罕见[27]。中/重度肝功能受损且合并肾功能损害患者，仍可以尝试在密切监测肝肾功能的情况下，使用二甲双胍。
  6.1.2 胰岛素促泌剂(磺脲类和瑞格列奈)
  一般不推荐用于肝硬化患者。当有必要时，可谨慎使用低剂量的那格列奈，并应避免低血糖[28]。
  6.1.3 α糖苷酶抑制剂
  主要通过减少肠道对碳水化合物的吸收来降低餐后高血糖，且不影响胰岛素分泌，不易造成低血糖，非常适合以餐后高血糖及空腹低血糖为特征的HD患者[29]。但它控制血糖的效能有限，优点是安全性较高，阿卡波糖可应用于轻/中度肝功能受损的肝硬化患者。由于缺乏足够的安全性数据和存在胆汁淤积性肝炎的罕见风险，在严重肝功能受损的肝硬化患者中仍应谨慎应用。
  6.1.4 DPP-4抑制剂
  葡萄糖依赖的胰岛素促分泌剂，从药代动力学角度，西格列汀、利格列汀、沙格列汀和阿格列汀可用于轻/中度肝功能受损的肝硬化患者[15]。目前尚缺乏肝硬化患者的长期安全性应用数据，故不推荐作为治疗HD的药物。
  6.1.5 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)
  SGLT2i是一类通过抑制肾脏重吸收葡萄糖，增加尿葡萄糖排泄来降低血糖水平的新药，不增加低血糖发生的风险。虽然根据大型Ⅱ~Ⅲ期临床试验进行的荟萃分析显示，SGLT2i不会引起肝毒性，但其在肝硬化患者中的长期安全性和疗效尚未有足够的数据。有药理学研究[30-31]表明，随着肝功能下降，其蓄积增加，可能增加肝损伤。SGLT2i产生的糖尿和容量不足可能会导致泌尿生殖系统感染，尤其对于同时服用利尿剂的肝硬化患者和有营养不良风险的患者也不适合。对于NAFLD引起的HD患者，SGLT2i可能具有潜在益处[32]。
  6.1.6 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)
  以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过增加中枢性的饱腹感来抑制食欲，显著减少进食量以降低体质量、改善血脂和血压，亦不会增加低血糖风险。与SGLT2i一样，GLP-1 RA在T2DM中的治疗地位在逐步提升[33]。目前国内上市的GLP-1 RA包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽，均需皮下注射。由于资料缺乏，艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝硬化患者。利拉鲁肽、度拉鲁肽和索马鲁肽可用于轻度肝损伤的肝硬化患者，但存在营养不良风险的患者应谨慎应用[34]。建议肝硬化患者在GLP-1 RA使用前和使用几周后进行营养评估，以避免胃肠道紊乱和营养不良的风险，如果出现严重的胃肠道副作用，应即刻停止治疗。GLP-1 RA不推荐用于严重肝功能受损的肝硬化患者[15]。
  6.1.7 胰岛素
  胰岛素是治疗HD最安全、最有效的药物，是中度至重度肝功能受损的一线治疗用药，是服用抗DM药物但血糖仍不能控制的Child-Pugh A、B级，或Child-Pugh C级，或有各种并发症，以及存在活动性败血症的肝硬化患者的首选药物，适合所有HD患者。但必须谨慎地在肝硬化患者中进行胰岛素剂量滴定，以避免低血糖风险。胰岛素治疗方案包括单纯基础胰岛素或联合餐前胰岛素。
  6.2 HD的中医辨病辨证治疗
  笔者在前期对HD病因病机认识的基础上，采取辨病联合常规辨证并肝糖异方综合治疗方案治疗乙型肝炎肝硬化HD。首先以抗病毒药物针对乙型肝炎病因治疗。以刘平教授针对肝纤维化的中医基本病机“正虚血瘀”理论假说研制的“扶正化瘀胶囊/片”，辨病治疗病本肝硬化、肝纤维化[35]。并在常规辨证分型论治基础上加上健脾为主的肝糖异方从脾论治。肝糖异方由黄芪、黄精、虎杖组成。采用随机对照试验[36]，将乙型肝炎肝硬化合并糖代谢异常的患者随机分为治疗组(68例)和对照组(74例)，分别应用扶正化瘀肝糖综合治疗方案和中西医常规综合治疗方案干预3个月，监测两组治疗前后FPG、餐后2 h血糖等，并对治疗前后证候评分。结果显示中医组中医证候好转率(85.3%)与纠正糖代谢异常的总有效率(80.9%)均优于对照组(64.86%，62.2%)，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。表明扶正化瘀肝糖综合治疗方案可改善乙型肝炎肝硬化HD患者的糖代谢和中医证候。通过依据循证医学方法进行的研究来看，辨病联合辨证治疗，同时“实脾”阻断肝病进一步向HD转变，可能是中医药治疗HD的重要可行策略。
  应用中药汤剂辨证施治HD患者，意在减轻或纠正证候、改善肝功能。参照孙钧[23]、孙贺营[24]、罗寅[37]、慎知[21]、刘琼[38]、华元鑫[39]、景婧[40]等众多医家的治疗经验，笔者认为HD治疗可以初步分为六型。①肝气郁结型：治宜疏肝理气，以柴胡疏肝散加味。②脾胃虚弱型：治宜健脾益气，以参苓白术散加味。③肝郁脾虚型：治宜疏肝健脾，以逍遥丸合四君子汤加味。④血瘀阻络型：治宜活血化瘀，以血府逐瘀汤加减。⑤肝肾阴虚型：治宜滋补肝肾，以一贯煎合六味地黄丸或加味。⑥肝胃郁热型：治宜清化湿热，以龙胆泻肝汤和清胃散加减。
  7总结及展望
  HD是肝硬化的一种常见并发症，会导致患者的长期生存率降低，增加其他并发症的发生风险。既往临床医生对肝硬化患者发生DM这一失代偿事件，并没有给予足够重视。需要提高对HD的认知，建议常规对所有肝硬化患者进行餐后2 h血糖筛查，并以OGTT进行HD确诊。
  大多数降糖药物主要在肝脏代谢，而在肝硬化患者中，大多数药物的药代动力学发生改变，这使得肝硬化患者发生不良事件的风险更高。在目前尚无明确的HD治疗指南的情况下，HD的管理应首先针对肝硬化病因治疗，并阻断及逆转肝纤维化进程。在此基础上，根据患者的肝功能情况、血糖情况、营养状态等进行个性化血糖控制。并根据HD的中医辨病辨证情况，同时进行中医个体化治疗。
  亟需制定符合HD特性的中西医诊疗指南以指导临床，为此需要开展更多基于肝硬化人群长期的DM药物临床试验；需要进一步统一对HD的病因病机认识，建立统一的HD中医辨证分型标准，以此为基础评估中医治疗效果。
  引证本文
  赵长青. 肝硬化合并糖尿病的中西医结合诊治[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(9): 1980-1985.
  本文编辑：葛俊
  公众号编辑：邢翔宇