text: 介入技术在瓣膜疾病中的应用进展 
  一、瓣膜外科的历史
  的治疗迄今仍为医学界面临的主要问题。它包括选择最适宜的药物治疗，选择最佳干预时间，选择正确的术式，瓣膜置换术时还要选择合适的瓣膜。
  心脏瓣膜外科治疗已经有一个世纪的历史了， Theodore Tuffler于
  ， Charlles A. Hufnagel对一主动脉瓣关闭不全病人于降主动脉植入人工球笼瓣。Dwight Harken及同事完成第一例原位主动脉瓣球笼瓣置换术。1960年9月召开了首次人工心脏瓣膜会，此领域才有了巨大的进步。目前，瓣膜置换手术已经成为心脏外科的基本手术。与此同时，介入学科的发展亦在不断探索新的微创方式进行瓣膜疾病治疗。
  二、介入技术在瓣膜病中的进展
  （一）、球囊扩张术
  1、经皮二尖瓣扩张术：由Inoue于20年前首创，应用Inoue球囊可以快速安全有效扩张二尖瓣，被认为是二尖瓣闭式扩张的标准术式。在一项长期随访研究中，88%的病人瓣口面积可达1.5cm2以上，瓣膜功能得到明显改善，不会有严重二尖瓣返流[1]。
  2、经皮主动脉瓣成形术（PAV）：经皮主动脉瓣成形由Alain Cribier20年前首次实施，主要用于那些有外科换瓣手术禁忌证的病人。由于不能改变病人的自然病程，目前已经基本被摒弃。ACC/AHA指南中将此做为那些血流动力学不稳定病人手术前的过渡治疗方法。
  （二）、介入成形术
  1、缘对缘技术：缘对缘技术模拟Alfieri双口手术发展而来，其利用介入的方法将夹子于二尖瓣前后叶中部夹住，以控制二尖瓣返流。在一项27例病人的统计中，此术式结束时67%的病人二尖瓣返流降至Ⅱ级或Ⅱ级以下，6个月时平均MR程度为2.1级。另外还有一种利用缝线缝合的缘对缘技术，目前动物实验效果良好。
  2、经导管瓣二尖瓣环环缩术：利用导管技术在冠状窦内植入一限制性装置缩小二尖瓣瓣环，从而达到控制二尖瓣返流的目的，然而，尚未见在临床应用的报道。
  2、经皮瓣膜置换术
  Davies, Anderson于20年前进行了首次带瓣支架实验。Bonhoffer进行了第一例经皮肺动脉瓣植入手术，Alain Cribier进行了第一次球囊扩张式主动脉带瓣支架植入手术。目前已有一定数量的临床应用报道。
  （三）、经导管瓣膜植入术
  1、经导管瓣膜植入术概述
  经导管瓣膜植入术是一种新兴技术，他可以通过微创的方法治疗心脏瓣膜病。在目前的经导管带瓣支架植入术研究中，主要局限于流出道心脏瓣膜研究，即主动脉和肺动脉瓣带瓣支架的研究，肺动脉带瓣支架最早由法国的Bonhoeffer进行研究，目前已有上百例的临床应用报造，主动脉瓣带瓣支架目前研究较热，世界上有较多研究小组投入此工作，我们在国内较早进行研究，目前尚处于动物阶段。而流出道瓣膜，如二尖瓣的带瓣支架瓣膜目前少有人研制。
  2、主动脉瓣植入的途径
  根据目前不同研究者的经验，采用了不同植入入路，最常用的有三种：①经股静脉由静脉系统穿房间隔逆行植入途径，此途径体内走行路程长，需穿房间隔损伤，导丝要经过二尖瓣，损伤复杂，有产生二尖损伤的报道，但此途径是最早进行成功人类植入的一种方法②经心尖部顺行植入途径，此途径路线短，容易掌握，技术要求相对不高，但需开胸手术，失去了介入治疗的优点，目前只有一家研究机构在进行此方面的研究③经股动脉逆行植入途径，此途径体内走行路径居前二者之间，如果有大动脉支架植入的经验则较易掌握，但在主动脉重度钙化病人中，裸支架较难经过狭窄的主动脉瓣，需要进行特别设计以解决此问题。
  3、带瓣支架的种类
  目前的植入式带瓣支架
  ①、肺动脉瓣带瓣支架
  在人类第一例经导管瓣膜植入术由Phillipp Bonhoeffer医生进行，并发表在2000年10月21日的Lancet杂志。他们将牛颈静脉瓣膜缝在NuMed CP支架上，并由一球囊导管导入肺动脉或右室肺动脉导管以控制肺动脉返流。目前已有此类手术的88例病例报道，成功率达98%。这些病人主要是法乐氏四联症、肺动脉闭锁合并室间隔缺损，d-TGA，永存动脉干手术及s/pROSS术后。
  ②不同主动脉带瓣支架
  Alain_Cribier是最早进行经导管主动脉瓣介入手术的医生。他观察到钙化性瓣膜主动脉瓣膜狭窄应用球囊扩张远期效果不良，开始尝试将生物瓣膜嵌入支架，将此系统置于钙化瓣膜上。为此进行了许多尸体研究，确定了能够有效固定瓣膜又不影响冠脉血流的支架长度。基于2000年2月Henning R. Anderson的专利技术，经皮瓣膜技术发展为第一个球囊扩张支架，可以经导管输送通过主动脉瓣。2002年4月，Alain Cribier第一次对一严重主动脉瓣狭窄病人进行了经导管主动脉瓣支架植入术。目前应用的瓣膜是是将马心包固定在一14mm*23mm优质不锈钢支架上，此支架可由一23mmZ－MEDⅡ球囊瓣膜成形导管上。此支架瓣膜可由24F鞘输送。
  在他们早期6例病人的应用经验（J Am Coll Cardiol. 2004Feb ;43(4):698-703.）中，5例病人PHV释放成功。一例病人因瓣膜移位而死亡，其自身瓣膜已撕裂。急性血流动力学和造影结果表明没有跨瓣压差，主动脉瓣返流为轻度（3例）或重度（2例），冠脉血流均通畅。超声心动图表明主动脉瓣口面积由0.5±0.1cm2升至1.7±0.03cm2，主动脉返流为瓣周漏。成功PHV释放后可以观察到明显持久的血流动力学和临床征象改善。前3例病人分别于术后18,4和2周时死于非心脏疾病。另外三例病人目前存活8周，没有心衰表现。认为终末期主动脉瓣钙化狭窄病人可以经皮植入主动脉带瓣支架，可能对于那些不适于外科手术的病人是一重要选择。
  在他们另一篇8例病人的报道中，认为经导管主动脉带瓣支架植入可以有效降低主动脉跨瓣压差，提高患者EF值及心脏收缩功能。
  德国的Goorg Lutter[2]于2002年发表了他们设计的一种经导管植入式自膨胀式主动脉带瓣支架的动物实验。他们将猪的主动脉瓣缝合固定于自膨胀镍钛合金支架下制成可折叠式主动脉带瓣支架。带瓣支架的外径由15~23mm，长度为21~28mm。植入体内前，先经体外循环系统进行检测。只有经检验跨瓣压差小于7mmHg，返流程度Ⅰ°以下者才进行体内植入试验。他们共对14头猪进行研究。猪麻醉后，经腹膜外由左侧髂动脉或肾以下主动脉导入输送系统（22F）。6 次植入降主动脉，2次植入升主动脉。比较了植入前后的跨瓣压差，瓣膜启闭状况，血流动力学特征，返流情况及大体病理。实验中一头死于室颤。2头猪由于支架打折而失败。在观察终点时，11头植入成功动物瓣膜跨瓣压差较低（平均舒张末△ρ
  在降主动脉组为5.4±3.3mmHg，升主动脉组为5.4±1.2mmHg），与体外跨瓣压差没有差别。5例经超声检测的动物其瓣膜启闭完全。造影提示11头动物中8头瓣膜只有生理性返流（0°），3只轻度返流（Ⅰ°）。进行超声检查的5头动物的彩色多普勒结果表明没有瓣膜返流，仅有一头动物存在轻微瓣周漏。
  Grube E[3]于2005（Catheter Cardiovasc Interv. 2005）年报道了应用自膨胀支架进行植入的首例病例。他们的带瓣支架由三个牛心包瓣叶固定于一个自膨胀式镍钛合金组成。病例为一73岁女性，有症状严重的主动脉瓣狭窄（平均跨瓣压差为45mmHg，瓣口面积0.7cm2）。由于曾行搭桥手术及其它合并症，外科难以为其行瓣膜置换手术。瓣膜植入方式采用逆行经髂总动脉。对侧股血管进行体外循环以减少支架释放期的左室负荷。术中分别进行临床情况、血流动力学及超声心动监测，于术后1天，2天及14天时进行临床和超声观察以评价近期效果。带瓣支架于主动脉瓣原位成功准确稳定释放，没有损伤冠状动脉和静脉桥。支架植入后即刻二维超声表明平均跨瓣压差明显下降（由45降至8mmHg），没有二尖瓣关闭不全的征象。患者临床症状得到明显改善。随访到14天时临床症状没有发生恶化。这是自膨胀式主动脉带瓣支架应用于临床的首例报道。
  Christoph H. Huber[4]在动物实验中对他们研制的自膨胀式主动脉带瓣支架及其对冠脉血流的影响进行了评价。他们将马心包固定在镍钛合金自膨胀式支架（3F Therapeutics, CA, USA）上，外径23mm，A组于体外进行动力模拟搏动循环，B组植入6只小牛（75±2.5kg）体内进行评价。4头动物进行体外循环不释放，2头动物进行室颤诱发后非体外释放。目标部位为主动脉瓣膜原位。体内评价包括心内超声和血管内超声对瓣叶运动，瓣口测量及残余冠脉\\窦支架指数（RCSSI，支架到主动脉距离/冠脉内径），冠脉血流特征，跨瓣压差及连续心排测量。尸解进行大体观察。结果：二维心内超声表明瓣叶运动良好，6头动物瓣膜均启闭完全。瓣口面积为1.75±0.4cm.RCSSIo 1.8±1.2，没有冠脉血流受损迹象。直接测量植入瓣膜的跨瓣差较低为5.3±3.9mmHg（平均，峰值对峰值），二维心内超声测量值为4.7±2.5mmHg。6个瓣膜中有一个有轻到中度返流，1个由于瓣膜不匹配而存在轻到中度瓣周漏。发现自膨胀式支架可以在体外循环下或非体外循环下原位植入，不影响冠脉血流，在大小合适的情况下瓣膜功能良好。
  Paniagua D[5]于2005年进行了主动脉带瓣支架植入的临床观察。患者为一62岁男性，其主动脉瓣严重钙化，因明多种严重合并症而不能行外科治疗。经右股动脉将Cook鞘导入腹主动脉。经导丝引导猪尾管穿过主动脉瓣进入左室进行压力阶差测量和解剖学检查。应用一18mm之扩张球囊对主动脉瓣进行预扩张。在尝试进行瓣膜定位时出现一过性心跳骤停。通过预先对右冠状动脉造影在同一放射平面定位后进行带瓣支架植入。应用球囊扩张支架释放瓣膜。带瓣支架植入后，跨瓣压低于5mmHg。心排由1L/min升至5L/min，尿量增至200ml/h。病人于术后第2日拨气管插管。12小时后由于
  和肺高压而再次插管。他的情况不断恶化，于术后第5日因双室功能不全和顽固性低血压而死亡。除了低血压外，超声多普勒显示瓣膜功能满意。逆行释放带瓣主动脉支架瓣膜可以产生良好的血流动力学结果，为将来此类技术应用于高危病人做了探索性工作。
  Hanzel GS[6]亦进行逆行植入主动脉带瓣支架的临床尝试。他们在对一例84岁急性主动脉瓣梗阻顽固性心衰病人进行带瓣支架过程中，在尝试顺行穿房间隔途径植入带瓣支架时二尖瓣前叶与导丝缠绕导致重度二尖瓣返流和电机械分离。心脏复苏成功后，改用逆行途径，带瓣支架成功植于冠脉开口和二尖瓣之间的部位。主动脉瓣口由0.55cm2升至1.7cm2，只有轻度瓣周漏。尽管主动脉瓣功能得到明显改善，但病人还是于第二天死于二尖瓣前叶撕裂造成重度二尖瓣返流和心源性
  。但其经验亦证明了逆行植入PHV可以成功实施，并可有效增加主动脉瓣口面积，主动脉瓣返流的程度可以接受。逆行植入途径虽可能有植入部位血管并发症发生可能，但其可以避免导丝对二尖瓣的损伤而相对安全。对此技术的进一步改良可以使不能手术的急性主动脉瓣狭窄病人优先使用此方法进行PHV植入。
  另外文献中还有其它类型的主动脉带瓣支架，如Pavcnik D[7]（ Radiology. 1992）设计的球笼瓣。我们设计制造了一种可以经导管技术植入的球笼主动脉瓣，并应用12只杂种犬对此技术进行了早期评价。此植入物由一环、笼和一球组成。环由不锈钢卷曲成螺旋状外覆一层可扩张尼龙网。笼由一自膨胀Gianturco 支架，头端附于不锈钢丝。球为一可拆卸硅胶球，内充以不透X线的硅胶聚合物。经颈内动脉可应用11或12F鞘管将此自膨胀球笼瓣膜植入降主动脉。应用X线在此瓣膜有功能期（1－3小时）间进行稳定性和有效性评价。但十余年来未见他们的研究进展报道。
  另外还有其它一些新型材料的瓣膜研究。如波士顿哈佛大学的John Mayer医生和伦敦帝国大学的Maygdi Yacoub提出的联合应用组织工程瓣膜做为瓣膜无活性支架，能够被重吸收或塑形。以及San Antonio Texas大学的Steven Balley博士研制的机械瓣膜，其厚度可以薄到可以忽略的地步（上图）。
  4、目前存在的问题及评价
  本文中综述了介入治疗在瓣膜疾病中的进展情况，二尖瓣球囊扩张技术已经相对成熟，而二尖修复手术尚需进一步临床评价，肺动脉带瓣支架由于局部解剖的相对简单，临床已有较多经验，目前研究的热点与难点集中在主动脉带瓣支架的研制上。
  主动脉带瓣支架的支架系统、瓣膜材料的限制，释放途径、手术技术的掌握，在带瓣支架植入过程中进行预扩张而产生的栓塞问题，瓣膜持久性和稳定性，局部解剖结构的影响是目前主动脉带瓣支架研制中最大的问题。但早期瓣膜介入和置换术的结果是令人振奋的。
  三、 未来展望：从主支架瓣膜的最初想法的提出到第一例临床应用，短短十几年时间内，技术上得到极大的发展。虽然在研制过程中困难重重，但正如一位瓣膜外科医生在瓣膜外科研究中预言性指出的一样，“我们不能被这些挫折完全击倒，而是应由这有限的成功得到鼓励”。我们不能忘记心脏外科发展初期人工瓣膜植入物研究的最早期结果，在当我们评价当今新的经导管技术结果时要把这些牢记在心。毫无疑问，此技术必然会克服目前的限制，发展成为安全有效的技术。
  [1] Lung B, Nicoud-Houel A, Fondard O, et al.Temporal trend in precutaneous mitral commissurotomy over a 15-year period. Eur Heart J 2004;25:701-708.
  [2] Georg Lutter, Daniela Kukinski, Georg Berg, Patrick von Samson, et al. Percutaneous aortic valve replacement: An experimental study.ⅠStudies on impalntation. The journal of thoracic and cardiaovascular surgery 2002;123:768-76.
  [3] Grube E, Laborde JC, Zickmann B,etal.Catheter Cardiovasc Interv. 2005 Dec;66(4):465-9. First report on a human percutaneous transluminal implantation of a self-expanding valve prosthesis for interventional treatment of aortic valve stenosis.
  [4] Christoph H. Huber, Piergiorgio Tozzi, Antonio f. Corno, et al.Do valved stents compromise coronary flow? European journal of cardio-thoracic surgery 2004(25):754-759.
  [5] Paniagua D, Condado JA, Besso J,et al.First human case of retrograde transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis. Tex Heart Inst J. 2005;32(3):393-8.
  [6] Hanzel GS, Harrity PJ, Schreiber TL,et al. Retrograde percutaneous aortic valve implantation for critical aortic stenosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2005 Mar;64(3):322-6.
  [7] Pavcnik D, Wright KC, Wallace S Development and initial experimental evaluation of a prosthetic aortic valve for transcatheter placement. Work in progress.Radiology. 1992 Apr;183(1):151-4.