text: 不动杆菌的抗生素规范化诊疗
  不动杆菌属(Acinetobacter)是革兰阴性球杆菌；在世界范围内，该属细菌已经从致病性存疑的微生物逐渐成为医院感染的重要病原体。该属微生物能够累积不同耐药机制，导致出现对所有市售抗生素都耐药的菌株。鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)属于ESCAPE的一员；ESCAPE是一组具有临床意义、主要与医疗保健相关、且有可能产生明显抗生素耐药性的微生物。其他ESCAPE微生物包括屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、艰难梭菌(Clostridioides difficile)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。此外，在WHO抗生素耐药菌有效药物研发优先列表中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌是极为优先的病原体之一。抗生素耐药性不动杆菌能够通过数种不同机制产生耐药性，导致出现对所有市售抗生素都耐药的菌株。在2011年，欧洲疾病预防控制中心(European Centers for Disease Control and Prevention, ECDC)与美国CDC发布了一份联合倡议，对导致多种医疗保健相关感染的微生物提出了描述耐药性特点的具体定义，2022年美国CDC更新了多重耐药的定义。多种抗生素可用于治疗不耐药的不动杆菌感染，根据菌株对这些抗生素的耐药程度，对不动杆菌属制定了以下定义(表 1)：多重耐药–在第三代或第四代头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、哌拉西林-他唑巴坦、氨苄西林-舒巴坦中，分离株对其中≥3类都至少有1种抗生素不敏感。广泛耐药–分离株除对两类或以下抗生素敏感外，对其他所有抗生素种类的每类中都至少有1种抗生素不敏感。耐碳青霉烯类–分离株对至少1种抗假单胞菌碳青霉烯类不敏感。泛耐药–分离株对所有抗生素都不敏感。流行病学和危险因素耐药菌株的流行病学–在全球范围内，自20世纪80年代以来，耐药菌株已成为越来越常见的院内感染原因。在2009年，一项报道纳入了全球超过100个中心的监测数据，发现61%的不动杆菌分离株对头孢他啶耐药，67%的分离株对环丙沙星耐药。与2007年同一报告系统发布的结果(耐药率分别为34%和40%)相比，这些结果明显更糟糕。对碳青霉烯类和妥布霉素的耐药率也有增加(对碳青霉烯类从10%增加到54%，对妥布霉素从8%增加到41%)。近期一项全球分析纳入2016-2018年发现的4300多株鲍曼不动杆菌分离株，发现耐药率存在明显的地区差异。全球对美罗培南的总体耐药率为67%，非洲/中东地区的耐药率最高(83%)。对左氧氟沙星和阿米卡星也有类似的差异，其全球耐药率分别为71%和57%，其中非洲/中东地区对左氧氟沙星的耐药率最高(85%)，拉丁美洲对阿米卡星的耐药率最高(72%)。只有北美地区对这些药物耐药率低于50%，分别为美罗培南36%、左氧氟沙星45%和阿米卡星22%。全球所有地区对黏菌素的耐药率都低于7%。监测网络(Surveillance Network)是电子被动监测数据库，收集来自全美国临床实验室的数据；对监测网络的分析也证实，美国的不动杆菌菌株出现了耐药性。多重耐药是指细菌对3类或以上抗生素、每类都至少有1种药物不敏感(氟喹诺酮类除外)；研究发现，多重耐药株的比例从2003-2005年的21%，上升至2009-2012年的35%。在这一时期，不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率升高超过1倍，从21%增至48%。鲍曼不动杆菌分离株的抗生素耐药率上升已经影响了医院获得性严重感染的流行病学。一篇系统评价发现，在东南亚的ICU患者中，耐碳青霉烯类和多重耐药的鲍曼不动杆菌分别占所有医院获得性感染的65%和59%。在阿拉伯国家联盟的部分国家，呼吸机相关肺炎的最常见原因是多重耐药鲍曼不动杆菌感染。危险因素–发生不动杆菌耐药株定植或感染的独立危险因素包括：既往定植耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus, MRSA)，既往使用过β-内酰胺类，尤其是碳青霉烯类，既往使用过氟喹诺酮类，处于卧床不起状态，当前或既往入住ICU，置有中心静脉导管，近期手术，机械通气，血液透析，恶性肿瘤，糖皮质激素治疗。耐药机制—不动杆菌能够累积多种耐抗生素的基因，导致出现多重耐药或广泛耐药的菌株。医院内不动杆菌菌株的常见耐药机制包括β-内酰胺酶、改变细胞壁通道(孔蛋白)和外排泵：AmpC β-内酰胺酶是染色体编码的头孢菌素酶，也是所有鲍曼不动杆菌的固有酶。通常这种β-内酰胺酶表达水平较低，不会引起临床上明显的耐药性；然而，ampC基因旁添加启动子插入序列ISAba1会增加β-内酰胺酶的生成，导致对头孢菌素类的耐药性。最为棘手的临床耐药机制是不动杆菌获得β-内酰胺酶，包括丝氨酸β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶，均会引起对碳青霉烯类耐药。不动杆菌也可携带获得性的超广谱β-内酰胺酶，但不如肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)或大肠埃希菌(Escherichia coli)那样广泛。鲍曼不动杆菌孔蛋白通道的特点尚不十分明确；已知的是，细菌孔蛋白的表达下降或基因突变可阻碍β-内酰胺类抗生素进入周质空间，导致细菌对抗生素耐药。细菌外排泵的过表达可降低周质空间中β-内酰胺类抗生素的浓度。外排泵通常与AmpC β-内酰胺酶或碳青霉烯酶的过表达联合作用，引起不动杆菌的临床耐药性。外排泵可排出β-内酰胺类抗生素以及喹诺酮类、四环素类、氯霉素和替加环素。鲍曼不动杆菌可通过gyrA和parC基因突变而对喹诺酮类产生耐药性，通过表达氨基糖苷类修饰酶而对氨基糖苷类产生耐药性。不动杆菌对黏菌素的耐药机制似乎与PmrA蛋白和PmrB蛋白的基因突变有关；其他的调节因子仍有待确定。异质性耐药(heteroresistance)的特点是单一菌株内存在耐药亚群，在不动杆菌菌株中已发现这种特性。选择抗生素方案前的注意事项区分定植与感染—在相关临床标本的培养中易于识别不动杆菌。但可能难以区分定植和真正的感染，这取决于获得培养标本的解剖部位和患者的临床表现。来自无菌部位的培养物–来自正常情况下无菌部位(如血液、胸水、腹水、脑脊液)的微生物生长应解读为代表真正的感染。来自非无菌部位的培养物–不动杆菌常引起定植，特别是在长期住院的患者中。需要对这些患者进行临床评估，以确定非无菌部位标本培养阳性是否代表真正的感染。不应该对定植患者给予治疗，因为不合理使用抗生素会导致更多不良反应，还会选择出耐药的微生物。若患者有肺炎的临床证据(如新发肺部浸润、氧饱和度下降、发热和/或白细胞增多)，且呼吸道标本培养有不动杆菌生长，则应考虑为真正的感染。如果胸片未见实变、也没有肺部感染的其他临床征象，呼吸道生长的不动杆菌可能代表定植，而非侵入性疾病。对于大多数人群，包括留置导尿管者，出现无症状的细菌尿也不应该治疗。伤口等其他非无菌部位标本培养阳性时，也应进行临床详细检查。如果没有感染的临床证据，如发热、白细胞增多、局部炎症或化脓，可以推测培养结果反映的是定植，而非感染。经验性治疗的适应证—我们建议在特定情况下对疑诊不动杆菌感染给予经验性治疗。经验性治疗主要用于中度至重度感染(如呼吸机相关的肺炎、尿源性脓毒症)、且感染部位既往培养有不动杆菌生长的患者。在这种情况下，应选择对既往分离株有活性的抗生素联合治疗方案。如果培养最终发现有不动杆菌生长，一旦得到药敏结果，我们就会改变治疗方案。确定耐药的可能性—应先评估不动杆菌耐药的可能性，再选择经验性抗生素治疗其感染。可预测耐药性的因素包括：该患者的既往培养结果–若患者既往培养出多重耐药不动杆菌，则很可能有持续的耐药性。对于此类患者，选择经验性抗生素时应包括对既往分离株有效的药物。该患者的既往抗生素暴露–若患者在发生不动杆菌感染之前接受过广谱抗生素，则对这些抗生素耐药的可能性增加。在这些情况下，经验性治疗应选择不同类别的抗生素。当地耐药率–当地不动杆菌分离株的耐药率升高可预测患者的耐药性。如果当地菌株对β-内酰胺类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类的耐药率高于10%-15%，则应怀疑为高度耐药的病原体，并应相应改变经验性治疗。感染的严重程度—在制定治疗决策时，通常将不动杆菌感染分为两类：轻度 vs 中度至重度。临床判断对区分这两类感染至关重要。轻度感染–在没有严重脓毒症、脓毒性休克的情况下，只要实现控制感染源(例如，拔除导尿管、对受感染的软组织进行清创)，则通常将泌尿道感染(urinary tract infection, UTI)、皮肤和软组织感染视为轻度。如果不存在全身症状(例如，发热>38℃、心动过速、呼吸过速)、缺氧、机械通气或其他严重特征，则某些肺炎病例可归为轻度；一些医生可将这种综合征归为“气管炎”，而不是肺炎。中度至重度感染–包括需要高度临床关注或不符合轻度感染标准的任何感染。例如严重的脓毒症或脓毒性休克，未实现源头控制的感染(例如，异物残留，脓肿未引流)，或除UTI、皮肤和软组织感染或轻度肺炎以外的任何感染。抗生素治疗方案建议由于不动杆菌的耐药率高，可选的抗生素有限。我们建议的抗生素分为两组：一线抗生素和二线抗生素。通常一线抗生素是敏感菌株的首选，包括β-内酰胺类、碳青霉烯类和氟喹诺酮类，以及用于UTI的氨基糖苷类。二线药物包括多黏菌素类(即多黏菌素B和黏菌素)和四环素衍生物(例如米诺环素和替加环素)，仅用于耐药菌株。在选择抗生素治疗方案之前，应考虑的因素包括耐药的可能性和经验性治疗的适应证等。我们建议的治疗方案主要取决于上文介绍的感染严重程度。在选择治疗方案时的其他注意事项包括：患者对药物过敏或不耐受、需要覆盖其他感染，以及医院用药目录。轻度感染 — 轻度感染时，通常建议根据分离株的抗生素药敏试验结果给予单药治疗。有活性的一线药物(即β-内酰胺类、碳青霉烯类或氟喹诺酮类)优于二线药物(多黏菌素类或四环素衍生物)。氨基糖苷类或复方磺胺甲噁唑可用作敏感UTI的单药疗法。对于单纯性膀胱炎，一些专家试用磷霉素，尽管其疗效尚有争议。如果尚无药敏试验结果或需要经验性治疗，则应根据耐药的可能性来选择治疗方案。如果不太可能耐药，建议使用一线药物进行单药治疗。如果很可能耐药，建议选择下文介绍的中度至重度感染的经验性联合治疗方案。一旦获得抗生素药敏试验结果，就应从有活性的药物中选择治疗方案。中度至重度感染 — 建议对所有中度至重度感染的初始治疗都采用联合方案，并根据分离株的抗生素药敏试验结果选择药物。有药敏试验结果的分离株–分离株对≥1种一线药物敏感–若分离株对>1种一线药物敏感，则联用两种不同类的有活性一线药物(即β-内酰胺类或碳青霉烯类+氟喹诺酮类或氨基糖苷类，或氨基糖苷类+氟喹诺酮类)。若分离株仅对1种一线药物敏感，则将这种有活性的一线药物与该分离株敏感的二线药物联用。为防止不良反应相加，应避免将β-内酰胺类与碳青霉烯类联用，也避免将多黏菌素类与氨基糖苷类联用。还应避免将多黏菌素类与碳青霉烯类联用(除非加用第3种药物)，因为数据表明与黏菌素单药治疗相比，这种联合方案没有益处。分离株对所有一线药物耐药–倾向于尽量将两种有活性的二线药物联用，即多黏菌素类+四环素衍生物(米诺环素或替加环素)。若分离株仅对四环素衍生物和氨基糖苷类敏感，则将这两类药物联用。若分离株仅对1种二线药物或氨基糖苷类敏感，则通常倾向于三联疗法，包括1种有活性的药物和分离株耐药的2种药物。具体而言，是将唯一的有活性药物(即有活性的多黏菌素类、四环素衍生物或氨基糖苷类)与氨苄西林-舒巴坦大剂量延长输注和美罗培南大剂量延长输注联用。若这些情况下分离株对头孢地尔(cefiderocol)敏感，一些专家可用头孢地尔代替美罗培南，尽管缺乏支持其使用的数据。应避免将多黏菌素类与氨基糖苷类联用，除非没有其他选择，这是因为其肾毒性风险增加。若分离株对所有抗生素均耐药，则数据极为有限，也不确定最佳方法。在这种情况下，通常给予氨苄西林-舒巴坦大剂量延长输注+以下疗法中两种作为三联疗法：美罗培南大剂量延长输注、多黏菌素类或四环素衍生物。如果头孢地尔是唯一的活性药物，一些专家会将其纳入治疗方案。尚不明确这些方案的结局。对这些感染建议请专家会诊。分离株有经验性治疗的适应证或药敏试验结果未出–通常将氨苄西林-舒巴坦或碳青霉烯类与一线或二线药物联用，具体取决于该分离株的疑似药敏特点。避免将多黏菌素类与碳青霉烯联用(除非加用第3种药物)，因为数据表明缺乏益处。一旦获得抗生素药敏试验结果，就应该从有活性的药物中选择治疗方案。联合治疗的依据详见下文。对于大多数感染，一旦出现临床改善，就会将联合治疗方案转为单药治疗。然而，对于原发性血流感染、严重肺炎和严重腹内感染，在整个疗程中都持续采用联合治疗。抗生素的有效性和安全性不动杆菌的固有耐药性和获得性耐药性限制了备选抗生素的数量。少有试验评估不同抗生素方案对不动杆菌感染的有效性和安全性，大多数不动杆菌感染的现有数据来自体外研究和观察性研究。然而，大多数这些研究都有局限性，包括样本量小、纳入患者的病情严重程度不同和合并症不同，以及缺乏对照组。一线抗生素 — 感染由对抗生素敏感的不动杆菌分离株引起时，可选择的一线疗法包括广谱头孢菌素类(头孢他啶或头孢吡肟)、哌拉西林-他唑巴坦、氨苄西林-舒巴坦、碳青霉烯类(如美罗培南或亚胺培南-西司他丁)和氟喹诺酮类(例如环丙沙星)。氨基糖苷类和复方磺胺甲噁唑也是可用于局限性泌尿道感染的一线药物。笔者常将这些药物用于单药治疗或者联合治疗，具体取决于病情严重程度。β-内酰胺类–4种传统的β-内酰胺类抗生素通常对不动杆菌有活性：头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦和氨苄西林-舒巴坦。尚无数据将这些药物相互比较，因此没有最优选药物。然而，氨苄西林-舒巴坦有时对多重耐药菌株仍有活性，因此通常仅用于对其他一线药物耐药的感染。氨苄西林-舒巴坦比较特别，因为该复方制剂所含的舒巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，即使没有氨苄西林，舒巴坦也对不动杆菌具有极佳的独立杀菌活性。舒巴坦的这种独特作用机制，使其对存在其他β-内酰胺类和碳青霉烯类耐药的菌株仍然有效。在美国和许多其他国家上市的舒巴坦只有氨苄西林-舒巴坦复方制剂。不同专家对氨苄西林-舒巴坦的用法用量推荐意见有差异。对于高度耐药的不动杆菌感染，一些已发表报告使用的剂量高于制造商通常推荐的剂量。我们的用法用量建议是根据病情严重程度，与已发表的指南大致相符。只有少数回顾性研究比较了氨苄西林-舒巴坦与其他有活性药物(例如亚胺培南、多黏菌素类)作为单药疗法或联合疗法的一部分用于治疗不动杆菌感染，结果发现氨苄西林-舒巴坦至少与其他药物同样有效。在这些研究中，氨苄西林-舒巴坦的临床成功率为83%-93%。对于耐碳青霉烯类不动杆菌感染，两项meta分析评估了各种治疗方案。一项meta分析纳入18项研究、1800多例患者，发现与基于黏菌素的方案相比，含氨苄西林-舒巴坦(日剂量≥18g)的联合治疗方案可降低危重症患者的死亡率并减少肾毒性。另一项meta分析纳入23项研究、2100多例患者，发现与基于多黏菌素或替加环素的方案相比，含舒巴坦的方案降低了死亡率。对于广泛耐药的中度至重度感染，有时会在联合治疗方案中使用氨苄西林-舒巴坦大剂量延长输注，即使报告该分离株对其耐药。其依据是药动学研究表明大剂量舒巴坦能克服耐药性的分子机制。支持这种方法用于治疗不动杆菌感染的临床数据有限，因此其仅用于有活性、可选抗生素很少时的感染。支持使用头孢他啶、头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦的数据较少，但这些药物已广泛用于临床。常规使用这些药物治疗敏感分离株所致感染。碳青霉烯类–某些碳青霉烯类(即美罗培南、亚胺培南)对不动杆菌的敏感菌株具有高度杀菌作用。对亚胺培南敏感的分离株可对美罗培南耐药(反之亦然)，故在用药前应先确认分离株对特定碳青霉烯类的敏感性。厄他培南对不动杆菌的内在活性很弱，不应使用。在小型研究中，对于不动杆菌引起的呼吸机相关肺炎，亚胺培南的临床治愈率为57%-83%。对于菌血症，一项小型病例系列报道，在接受亚胺培南治疗的患者中，有56%获得成功的临床结局。对于重度感染或美罗培南最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)升高的感染(即MIC为4或8μg/mL)，通常使用美罗培南更大剂量和延长输注，通过增加高于MIC的时间来改善药效学。支持这种方法用于治疗不动杆菌感染的临床数据有限，因此其仅用于有活性、可选抗生素很少时的感染。氟喹诺酮类–不动杆菌分离株有时对1种或多种氟喹诺酮类(如环丙沙星、左氧氟沙星)敏感。氟喹诺酮类的优点在于既有口服制剂、也有肠外制剂。这类药物用于治疗不动杆菌感染的数据有限，但常用于治疗敏感分离株。目前只有环丙沙星和左氧氟沙星的相应敏感性折点数据。氨基糖苷类–氨基糖苷类(如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星)在体外通常表现出抗不动杆菌活性。这些抗生素是用于不伴菌血症UTI单药疗法的一线药物，因为其在尿液中能达到较高浓度。然而，其用于泌尿道之外的数据有限，建议不要使用这类药物，除非用于联合治疗方案。复方磺胺甲噁唑–尽管大多数不动杆菌分离株对该药耐药，但可选择将其用于治疗UTI。笔者使用复方磺胺甲噁唑治疗不伴严重脓毒症或菌血症的UTI，且仅在报告尿液中为敏感分离株时使用。由于缺乏临床数据，不会将该药用于联合方案中。已经观察到在治疗期间出现对一线药物的耐药性，尤其是单药治疗时。因此有时会将这些药物联合用于严重感染，详见下文。二线抗生素— 在对上述一线药物耐药的情况下，可选疗法很有限。多黏菌素类(即多黏菌素B和黏菌素)和某些四环素衍生物(即米诺环素和替加环素)是广泛耐药不动杆菌的主要可选疗法。笔者认为多黏菌素类是二线药物，因为这类药物的副作用且用法用量比较复杂。基于四环素的抗生素的严重副作用较少，但这类药物在某些组织中的分布有限。总体而言，这两类抗生素的临床经验都少于β-内酰胺类和氟喹诺酮类。笔者有时将这些药物用于单药治疗，有时用于联合治疗，具体取决于病情严重程度和分离株的敏感性特点。多黏菌素类–对于耐一线药物的不动杆菌分离株，多黏菌素类是常用药物，包括多黏菌素B和黏菌素(即多黏菌素E)。多黏菌素B和黏菌素的剂量取决于可用的制剂，这在不同地区各不相同。除了基于制剂的不同剂量算法外，使用相同剂量算法、相同制剂治疗的各患者之间血清药物水平也可能不同。专家小组推荐在治疗期间监测药物水平，尽管这些检测并不普及。比较多黏菌素B与黏菌素的临床数据有限。总体而言，泌尿道和肺部以外的感染倾向于选择多黏菌素B，因为药动学研究表明，该药能比黏菌素更快、更可靠地达到充分的药物水平。感染局限于泌尿道时通常首选黏菌素，因为该药会转化为其活性形式并在泌尿道中达到较高浓度。肺炎时则不推荐这两种药物用作肠外单药治疗，因为其在肺中的浓度均较低。在临床上通常只配备了这两种药物中的1种，因此有时可互换使用。美国和欧洲的指南中，多黏菌素类的敏感性折点不同。大多数证据表明，MIC>2μg/mL会降低多黏菌素类的抗菌作用。尽管多黏菌素类在体外通常具有抗不动杆菌的活性，但已观察到耐药性，包括在治疗期间出现耐药性。据报道，欧洲的耐药率为2.7%，北美和拉丁美洲为1.7%。美国2009-2012年的黏菌素耐药率为6.9%。还观察到异质性耐药，即在敏感菌株中检出耐药亚群。尚无随机试验评估多黏菌素类治疗不动杆菌感染的有效性。一些观察性研究表明，多黏菌素类的结局可能与其他方案相近。一项meta分析纳入6项研究、共359例呼吸机相关肺炎患者，病原菌主要为鲍曼不动杆菌，但也包括铜绿假单胞菌，结果发现，静脉给予黏菌素组的临床结局与碳青霉烯类组或大剂量氨苄西林-舒巴坦组相近。黏菌素组的总体临床缓解率为66%。全身性使用黏菌素时，最严重的不良反应是肾毒性，研究报道的发生率高达36%；但在上述meta分析中，静脉给予黏菌素组的肾功能障碍发生率并不明显高于评估的其他药物组。黏菌素的给药剂量取决于可用制剂，对肾功能受损患者应调整剂量。与黏菌素相比，多黏菌素B的肾毒性发生率更低，并且无需根据肾功能调整剂量。另一个重要副作用是神经毒性，主要是感觉异常，但相对少见。四环素衍生物–四环素类抗生素(如米诺环素、多西环素、替加环素)通常对不动杆菌有活性。笔者通常将这些药物仅用于轻度皮肤和软组织感染或轻度肺炎的单药治疗，而倾向于对所有其他感染部位和更严重的感染给予联合治疗。应避免将四环素类作为UTI和菌血症的单药治疗，因为这类药物在给药后迅速进入组织，所以在尿液和血清中的水平较低。米诺环素–许多鲍曼不动杆菌耐药菌株在体外对米诺环素敏感，该药可静脉或口服给予。从对四环素的敏感性可推断出对米诺环素的体外敏感性。此外，一些耐四环素菌株仍然对米诺环素敏感，因此宜要求微生物实验室确定耐四环素菌株对米诺环素的敏感性。在2007-2011年从全世界医疗中心收集的近5500株鲍曼不动杆菌菌株中，79%的菌株在体外对米诺环素敏感，而分别有30%和60%的菌株对四环素和多西环素敏感。有限的临床经验表明，米诺环素作为单药治疗或与其他药物联用的结局均良好。一篇系统评价纳入回顾性病例系列研究，这些研究对多重耐药鲍曼不动杆菌感染(主要为呼吸机相关肺炎)使用米诺环素治疗，发现大部分患者都获得了成功的临床结局和微生物学结局。例如，一项回顾性研究纳入了碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起呼吸机相关肺炎的患者，在19例接受米诺环素作为单药治疗或与其他药物联用的患者中，临床缓解率为80%。总体而言，静脉和口服给予的米诺环素都耐受良好，但与其他四环素类相似，米诺环素也可导致光敏感性和胃肠道副作用。多西环素–一些医院和药房中，多西环素可能比其他四环素衍生物更容易获得。然而，与米诺环素和替加环素相比，支持多西环素的临床数据较少。研究表明，至少在某些地区，鲍曼不动杆菌对多西环素的敏感率超过50%。例如，在印度一所医院的93株分离株中，有64株(69%)敏感。然而，一项研究纳入从世界各地医院收集的5400多株鲍曼不动杆菌分离株，估计米诺环素的效价是多西环素的两倍。对多西环素的敏感率(60%)也低于米诺环素(79%)。替加环素–替加环素对某些多重耐药和广泛耐药的鲍曼不动杆菌菌株有效，但临床经验有限。替加环素仅有肠外制剂。与米诺环素和多西环素不同，替加环素尚无针对不动杆菌分离株的敏感性折点。此外，不能从对四环素或任何其他四环素类的敏感性推断出对替加环素的体外敏感性。根据欧洲针对肠杆菌目的标准，通常认为MIC≤0.5mg/L的分离株为敏感，MIC>0.5mg/L的分离株为耐药。根据临床综合征和病情严重程度使用不同剂量的替加环素。一项回顾性研究表明，在多重耐药革兰阴性细菌感染(包括不动杆菌)的危重患者中，使用高于标准剂量替加环素的耐受性也良好。与标准剂量相比，较高剂量的结局更佳，特别是在呼吸机相关肺炎患者中，其他研究也复现了这一结果。关于使用替加环素治疗不动杆菌感染的临床数据表明，替加环素的结局与其他方案相当。一项meta分析纳入24项研究，发现替加环素与对照药物相比，全因死亡率和临床缓解率没有差异，但替加环素组的微生物学根除率较低，且有住院时间更长的趋势。总体而言，替加环素治疗不动杆菌感染的研究报告的临床成功率为47%-81%。据报道，在治疗不动杆菌感染期间出现了对替加环素的耐药性，在上述meta分析中的发生率为12%。其他基于四环素的药物–尽管其他广谱四环素类[例如，依拉环素(eravacycline)、奥玛环素]在体外对耐药鲍曼不动杆菌有一些活性，但不常规使用，因为临床经验极其有限。也不使用四环素，因为没有敏感性折点，并且其耐药率高于四环素衍生物。其他抗生素，头孢地尔–只有在无法选择其他有效抗生素时才使用头孢地尔，并且仅用作联合治疗方案的一部分。尽管广泛耐药鲍曼不动杆菌的大多数分离株仍然对头孢地尔敏感(包括有OXA型β-内酰胺酶的分离株)，但临床经验极其有限。此外，一项随机试验对比了头孢地尔与现有最佳治疗用于耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染，其中包括54例鲍曼不动杆菌感染者，结果发现，尽管两组的临床治愈率相当，但头孢地尔组的全因死亡率有升高趋势(34% vs 18%)。不动杆菌感染者中的死亡率差异更明显(50% vs 18%)。新型药物–针对多重耐药鲍曼不动杆菌的新型抗菌药还在研发中；某些药物在部分国家已上市，但用其治疗鲍曼不动杆菌感染的临床资料非常有限。噬菌体有望成为新疗法，但临床资料仅限于少数病例报告。无效的抗生素—通常不应使用磷霉素和氨曲南，因为不动杆菌通常对这两种药物存在固有耐药性。对于没有全身症状的单纯性膀胱炎，一些专家会尝试给予口服磷霉素；然而，没有标准化的折点来确定敏感性，美国临床和实验室标准协会(United States Clinical and Laboratory Standards Institute)抗生素耐药性专家小组认为，鲍曼不动杆菌对磷霉素存在固有耐药性。研究还表明，接受磷霉素治疗的患者会迅速出现耐药性。利福霉素类(例如，利福平、利福布汀)在体外和动物研究中均具有抗不动杆菌的活性。然而，尚未在临床研究中证实其益处。3项小型试验比较了黏菌素单药治疗与黏菌素+利福平，但均未发现加用利福平的益处。利福霉素类有相关毒性，还会与许多药物发生相互作用。根据现有数据，目前我们不建议将利福霉素类用作单药治疗，也不应用于联合治疗，这与专家指南一致。不应使用头孢洛扎-他唑巴坦、普拉佐米星等新型抗生素，因为其对不动杆菌的体外活性有限。此外，不应使用头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦(vaborbactam)和亚胺培南-瑞来巴坦(relebactam)，因为与主要药物(头孢他啶、美罗培南和亚胺培南)相比，加用新型β-内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦、法硼巴坦和瑞来巴坦)没有增加抗菌活性。抗生素联合治疗的作用 — 联合治疗通常用于治疗不动杆菌和其他多重耐药病原体。没有明确的临床数据表明联合治疗的结局优于单药治疗。但对于高度耐药的不动杆菌感染，有限的可用数据表明联合治疗可能改善结局。一项回顾性研究纳入300多例不动杆菌引起的呼吸机相关肺炎成人患者，发现与单药治疗相比，联合治疗与30日死亡率较低独立相关。在耐亚胺培南的感染者中，联合治疗组的30日死亡率低于单药组(52% vs 67%)。另一项回顾性研究纳入83例广泛耐药不动杆菌感染的危重患者，发现多黏菌素B+另一种药物联合治疗组的30日死亡率低于多黏菌素B单药组(42% vs 68%)。对于经验性治疗，经常使用联合方案来增加至少1种抗生素对分离株具有活性的可能性。虽然没有明确的临床数据支持对不动杆菌感染采取这种做法，但对各种病原体引起的脓毒症患者的研究发现，推迟启用病原体敏感的抗生素会导致结局较差。有时也使用联合疗法来降低治疗期间出现耐药性的风险。但只有很少的研究对不动杆菌评估了这个问题。一项meta分析纳入8项试验，比较β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗与β-内酰胺类单药治疗用于各种微生物所致感染，发现联合治疗未能降低耐药发生率(OR 0.9，95%CI 0.56-1.47)。具体在不动杆菌感染中，联合治疗组与单药治疗组之间耐药性的发生没有差异(0/11 vs 1/22)。监测耐药性因为治疗期间可能出现抗生素耐药性，所以需持续监测患者。如果患者病情改善未达到预期或在初始改善后病情恶化，则需要重复培养以评估是否有耐药性不动杆菌分离株生长。在等待培养结果时，如果临床需要，可改为其他药物，最好是不同类的药物。针对特定疾病的注意事项肺炎—不动杆菌所致肺炎的治疗与一般不动杆菌感染的治疗方法相同，对于特定患者，吸入性黏菌素与全身性抗生素联用时可能有益，但不是所有研究都表明有益。由于静脉给予黏菌素时肺部药物浓度低，倾向于对接受肠外黏菌素治疗的严重肺炎患者加用吸入性黏菌素。如果可选择其他药物，则会避免将多黏菌素类用于肺炎，无论是静脉还是吸入给药。尚不确定吸入性黏菌素的最佳剂量。附表中的建议剂量与专家指南一致(表 2)。有3项研究纳入耐药性革兰阴性杆菌(主要是鲍曼不动杆菌)引起的呼吸机相关肺炎患者，评估了吸入性黏菌素作为静脉用抗生素的辅助治疗，发现汇总缓解率为80。吸入性黏菌素的主要不良反应是支气管收缩。已有报道显示吸入性与全身性多黏菌素B联用成功治疗了多重耐药性呼吸系统感染，但通常不使用吸入性多黏菌素B，因为其可引起支气管痉挛。血流感染—菌血症的治疗通常与一般的不动杆菌感染相同。原发性菌血症的患者通常在整个疗程中都持续接受联合治疗。对于正在从联合治疗过渡到单药治疗的患者(例如，菌血症继发于UTI或另一种非重症感染)，应避免米诺环素或替加环素的单药治疗；因为这两种药物在给药后会迅速进入组织，所以在血液中的浓度都很低。如果菌血症与血管内导管相关，应取出导管。单纯性菌血症的疗程与其他革兰阴性病原体所致菌血症相似，如果有不动杆菌菌血症伴心内膜炎，则疗程更长，并且存在其他注意事项。脑膜炎—不同抗生素渗透进入脑脊液的能力不同，因此不动杆菌CNS感染的疗法选择有限。在一线药物中，头孢他啶、头孢吡肟和碳青霉烯类能最可靠地进入脑脊液，尤其是当脑膜炎症轻微时。由于大剂量亚胺培南与癫痫发作相关，在碳青霉烯类中优选美罗培南。对于耐碳青霉烯类的分离株，使用多黏菌素类已获得了一些成功。因为静脉给予黏菌素时，脑脊液水平仅为血清水平的25%，所以对正在接受静脉多黏菌素类治疗CNS感染的患者会加用鞘内(intrathecal, IT)或脑室内(intraventricular, IVT)黏菌素。各项研究中，IT和IVT黏菌素治疗的剂量差异很大。并发症包括无菌性化学性脑膜炎或脑室炎，这可导致脑脊液白细胞计数增加，需要减少IT或IVT剂量，替加环素对革兰阴性杆菌不动杆菌脑膜炎的作用有限，因为其在脑脊液中的水平仅为血清水平的11%，并且静脉给药后该药的脑脊液浓度不一定能超过大多数鲍曼不动杆菌菌株的MIC。不过，替加环素与其他抗生素的联合方案已成功用于治疗多重耐药不动杆菌的脑膜炎。尚不确定米诺环素治疗脑膜炎的作用，该药仅用于联合治疗中，并且仅在没有其他选择时使用。氨苄西林-舒巴坦治疗脑膜炎的临床资料很少。舒巴坦给药后，脑脊液中药物浓度与血清药物浓度的比值在不同患者中差异较大，从没有脑膜炎患者的不到1%，到有脑膜炎患者的33%。若患者的CNS感染与CNS装置相关，则应移除装置。对于不动杆菌所致CNS感染，尤其是多重耐药株所致时，建议请治疗此类感染的专家会诊。应临床评估疗效并重复脑脊液培养，不动杆菌脑膜炎的疗程与其他革兰阴性脑膜炎感染相近。皮肤、软组织和骨感染 — 对于不动杆菌引起的皮肤、软组织和骨感染，治疗方法与用于一般不动杆菌感染的方法相同。此外，可能需要对受累组织进行清创，尤其是在骨髓炎患者中，才能实现对感染的最佳控制。皮肤和软组织感染的常规疗程比骨髓炎和关节感染更短。对于不动杆菌感染，疗程通常与由其他病原体引起的类似感染相当。泌尿道感染 — 不动杆菌所致UTI的治疗与一般不动杆菌感染的治疗相同，但米诺环素、替加环素和多黏菌素B不应用作单药治疗，因为这些药物排泄进入泌尿道的量较少。如果存在任何导尿管，都应移除。因为不动杆菌易于定植于泌尿道，尤其是在留置导管的情况下，所以仅在培养结果为阳性且伴脓尿和全身性症状或体征、并且不存在其他感染源的情况下，才开始对感染进行治疗。其他感染— 眼部不动杆菌感染可包括角膜溃疡、眼内炎、眶周蜂窝织炎和穿入伤后的感染。治疗通常包括局部、结膜下或玻璃体内给予眼科抗生素制剂，由药敏试验结果指导。疗程通常与其他革兰阴性杆菌所致感染相近，具体取决于感染部位。对于入住ICU的患者，不动杆菌可导致医院内鼻窦炎；机械通气是最重要的易感因素。不动杆菌鼻窦炎的治疗包括拔除鼻管、鼻窦引流和灌洗，以及抗生素。已报道有接受腹膜透析的患者发生了不动杆菌性腹膜炎。预后不动杆菌感染的总体死亡率高于大多数其他革兰阴性杆菌的死亡率。一项系统评价纳入16项观察性研究中的2500多例不动杆菌感染患者，总体死亡率为33%。耐药菌株的感染具有较高的死亡率。在上述系统评价中，耐碳青霉烯类与较高的死亡风险相关(汇总OR 2.22，95%CI 1.66-2.98)。这篇系统评价中，由于耐药感染组中存在更严重基础疾病或接受了不适当的经验性抗生素治疗，报告的耐药病原体所致死亡率较高有混杂因素。预防和控制控制多重耐药不动杆菌的目标是早期识别、积极控制传播，以及防止形成地方性流行菌株。感染控制的一般原则和预防医疗保健相关感染的策略极为重要，就环境清洁而言，由于不动杆菌能在无生命的表面存活，并能污染与之接触的其他表面，故而消毒尤其重要]。例如，一项研究纳入医护人员与定植有多重耐药性不动杆菌的患者发生的199次接触，发现其中39%导致了医护人员的手套和/或罩衣受到污染，该比例远高于多重耐药假单胞菌。多重耐药不动杆菌大体仍对消毒剂和抗菌剂敏感；偶尔报道的失败更可能是因为相应人员没有遵循清洁程序，而不是因为不动杆菌对消毒剂的耐药性。当发现公共传染源并将其消除时，控制最为成功。对环境来源进行积极、监测下的清洁(使用紫外线标记物以显示清洁功效)也很重要。有研究发现过氧化氢蒸汽是有效的去污染方法。如果未识别出公共传染源和环境来源，则控制手段包括主动监测、接触防护、医护人员遵守用手卫生，以及血管导管和气管内导管的无菌护理。总结与推荐抗生素耐药性–不动杆菌对多种抗生素存在固有耐药性，并且会积累其他耐药机制，因此可选的抗生素疗法较少。流行病学–全球范围内，耐药菌株已经越来越常见。耐药性的危险因素包括医疗保健暴露和既往暴露于某些抗生素。区分定植与活动性感染–定植很常见，不应给予治疗。无菌部位(如血液、胸腔积液)的培养结果为阳性应解读为真正的感染。非无菌部位(例如，尿液、肺)出现阳性培养结果时，仅在有活动性感染的临床证据时才应给予治疗。抗生素治疗方案建议–治疗方案的选择主要取决于感染的严重程度和分离株的敏感性笔者将可能有活性的抗生素分类为一线或二线药物。一线药物包括某些β-内酰胺类、碳青霉烯类和氟喹诺酮类；氨基糖苷类和复方磺胺甲噁唑是仅用于泌尿道感染(UTI)的一线药物。二线药物主要包括多黏菌素类(即黏菌素和多黏菌素B)和某些四环素衍生物(米诺环素和替加环素)。轻度感染–包括不伴严重脓毒症或脓毒性休克的UTI以及皮肤和软组织感染。如果不存在全身症状(例如，发热>38℃、心动过速、呼吸过速)、缺氧、机械通气或其他严重特征，则某些肺炎病例可归类为轻度。对于轻度感染患者，建议使用一线药物单药治疗，而不是联合治疗(Grade 2C)。选择的药物取决于敏感性、副作用和感染部位。中度至重度感染–包括需要高度临床关注或不符合轻度感染标准的任何感染。例如严重脓毒症或脓毒性休克，尚未实现源头控制的感染，或UTI、皮肤和软组织感染或轻度肺炎以外的任何感染。对于中度至重度感染患者，建议初始采用抗生素联合治疗(Grade 2C)。有限的数据表明这种做法与较低的死亡率相关。根据分离株的抗生素敏感性选择联合方案。对于大多数感染，一旦出现临床改善，就会将联合治疗转为有活性的单药治疗。针对特定疾病的注意事项–根据感染部位不同(例如，肺、血液、CNS)，应避免使用某些抗生素，或使用辅助性抗生素(例如，用于肺炎的吸入制剂、用于脑膜炎的鞘内制剂)可能有益。监测耐药性–由于治疗过程中可能出现耐药性，若疗效未达到预期，则应重复培养以评估是否有耐药不动杆菌分离株。预后–不动杆菌感染的总死亡率高于大多数其他革兰阴性杆菌相关的死亡率，尤其是多重耐药菌株。预防和控制–控制多重耐药性不动杆菌的目标是早期识别、积极控制传播以及防止形成地方性流行菌株。环境消毒尤为重要，因为不动杆菌可以在无生命的表面和医护人员穿戴的个人防护装备上存活。