text: 陈苏宁教授：融入医疗技术潮流的“系统性肥大细胞增多症”
  为推动对血液罕见病的认知，提升血液罕见病诊疗水平，2023中国血液罕见病大会于3月24日在苏州圆满召开，云上同步面向全国医学同道播出，以切实行动让“罕见”被看见。期间，在『罕见病新进展』的特邀专访中，讲述了系统性肥大细胞增多症诊疗的多学科协作需求，以及新疗法带来的救治希望。系统性肥大细胞增多症（SM）是一种具有独特病理、临床特征和分子表达的髓系肿瘤性罕见病。长期以来，其诊断和治疗尚未得到国内血液病同行的足够重视。有关其流行病学数据，国际上也并不丰富；参照丹麦国家登记系统的一个数据推测，SM的发病率为0.89/10万。按此推算，我们国家每年新发病例大约是1万至1.2万，皮肤类型的SM有可能在10万以上。整体来说，国内外对SM的诊断和治疗都明显不足，致使大部分患者无法得到明确的诊断。1980年到2020年的41年间，中国血液学工作者所发表的公开病例共约34例，提示我们对这类疾病还需要加强进一步的一个诊断治疗方面的一些协作，才能提高检出率。SM的诊断需要借助多学科的协作，两者在多个层面具有一致的内涵。第一，这类疾病不仅见于血液科的门诊和病房，还见于其他一些兄弟科室，包括呼吸科、消化科，特别是皮肤科，变态反应科等；所以说推动多学科对疾病的认知和协作，有望达到事半功倍的效果。第二，SM的诊断是综合性诊断，需要多元化的诊断技术或手段，包括形态学的诊断，如在显微镜下来观察骨髓图片，骨髓活检的样品，组织活检的样品等；还包括免疫学检查，需要基于样品得到免疫学分析结果；所以说诊断SM不仅是临床医生的问题，需要很多人的参与。第三，SM的诊断还需要分子生物学的检测信息，KIT突变阳性为SM次要诊断标准之一，90%以上的SM患者可检出KIT基因突变，需要分子诊断实验室的参与。第四，还需要用到血清类胰蛋白酶的检测，此项检测在国内开展的仍很少，目前只有江苏省血研所和北京协和医院两家单位有实验室能能够做。基于这四点考虑，SM疾病的诊断离不开多学科协作，通过建立一个规范的诊断体系，有助于提高协作的顺畅性和资源的匹配性。因为SM诊断率很低，疾病诊疗进展就会比较慢，这也是罕见病领域面临的一个共性瓶颈。值得可喜的是，在中华医学会血液学分会实验诊断学组、中国肥大细胞增多症协作网络的推动下，《成人系统性肥大细胞增多症诊断与治疗中国指南（2022年版）》出台，基于最新循证依据，总结了疾病定义、诊断程序、治疗方法、预后和危险分层，有助于推进临床医生的学习和诊疗实践。SM的治疗方式可概括为两类。第一大类是针对肥大细胞介质释放引起的局部或者全身症状的治疗，包括抗组胺药、抗白三烯药物、皮质类固醇激素等。第二类是针对SM这类肿瘤本身的治疗。肿瘤药物的进展路径相对清晰。第一种是化疗药物。在没有靶向药物的时代，化疗药物也是一种选择，其中代表性的是克拉屈滨。第二种是靶向药物。随着靶向药物的广泛可及，鉴于化疗药物的疗效是有限的，次生不良反应较严重，目前化疗已退出治疗的主流。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是靶向治疗的代表类药物，不断为SM带来令人鼓舞的疗效。伊马替尼、达沙替尼、马赛替尼的疗效并未能满足需求，因为它们大多对KIT基因常见的D816V突变无效。2016年发表在《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》的三期临床研究证实米哚妥林对侵袭性SM、有症状惰性SM的疗效；同年，FDA批准米哚妥林用于SM治疗。只是，这款药对KIT基因的D816V的治疗敏感性也有局限。根据2项临床试验EXPLORER和PATHFINDER的强劲疗效和安全性数据，2021年FDA批准了Ayvakit（阿伐替尼），治疗携带D816V突变的晚期SM成人患者，包括侵袭性SM（ASM）、伴有血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）等亚型。近一年，有关阿伐替尼治疗有症状、惰性SM的研究结果已在国际会议中公布，有望获得扩展适应症，从而领先成为治疗SM的重要药物。在研的酪氨酸激酶抑制剂还包括瑞派替尼，研究显示能有效抑制对常规激酶抑制剂耐药的KIT基因17号外显子突变。第三种重要治疗方式是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这是目前唯一可以根治SM的疗法。对于有侵袭性、预期生存期比较短的晚期SM患者应评估allo-HSCT的可行性。为增进移植的疗效，仍有很多关键环节值得探索，包括移植前或后如何与靶向药物联用来降低肿瘤负荷与移植后的复发。