text: 【FGFRs抑制剂（上）】
  成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，它具有胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。RTKs是一大类酶联受体，有50多种类型，主要类型有表皮生长因子受体（EGFR）家族、胰岛素受体（IR）家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、FGFRs家族、肝细胞生长因子受体（HGF）家族、神经生长因子受体（NGF）家族等。
  RTKs参与胚胎及成年组织中各种生理反应的动态平衡。在癌变过程中，由于RTKs异常或致癌基因激活而导致肿瘤细胞增生和抗凋亡，这一过程称为RTKs致癌成瘾，简称为致癌成瘾。由于具有致癌成瘾的癌细胞对相应的RTKs抑制剂非常敏感，所以RTKs是最受关注的抗癌药物靶标。FGFRs作为RTKs超家族的一员，已成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的靶标之一。
  成纤维细胞生长因子（FGFs）及其受体（FGFRs）
  FGFs是一类由FGF基因编码的结构相关的蛋白质，其分子量一般为20~30Ku。FGFs家族包括23种配体，其中分泌型配体18种，分别为FGF1（aF-GF）、FGF2（bFGF）、FGF3（INT2）、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7（KGF）、FGF8、FGF9、FGF10、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22 和FGF23。FGFs能够结合多种成纤维细胞生长因子受体（FGFRs），并与硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）、Klotho家族成员等以组织特异性方式相互协调，从而促进FGFs信号的传导。
  FGFRs家族包括以下类型：FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4。它们具有共同的结构域，包括胞外免疫球蛋白样结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。FGFR1的基因在人类染色体的8q12位点编码FGFR1b和FGFR1c亚型，由于选择性剪接作用，它们在第三免疫球蛋白样结构域存在差异。FGFR2基因在人类染色体的10q26位、FGFR3基因在人类染色体的4q16.3位也是编码两种型式。在癌细胞中，人类原癌基因由于基因扩增、染色体易位和点突变等而发生活化产生FGFRs基因。FGFRs分别在癌细胞和内皮细胞中参与肿瘤的发生和血管的生成，因此，FGFRs－靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用。
  FGFs信号的激活和传导
  FGFs能够在酪氨酸激酶结构域中的关键活化环的酪氨酸残基上引发FGFRs的自身磷酸化，从而导致酪氨酸激酶结构域从非活化状态转变为活化状态。FGFRs中活化的酪氨酸激酶结构域在底物结合位点沿着FGFRs结合的衔接分子逐步磷酸化其它酪氨酸残基。FGFRs的C－末端区的酪氨酸残基磷酸化能够使磷酸酯酶Cγ（PLCγ）吸纳并激活，从而催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为甘油二脂（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。活化的FGFR磷酸化底物２（FRS2）能够吸纳生长因子受体结合蛋白2（GRB2）适配分子。
  FGFs信号可以通过FRS2和GRB2传导到Ras－促分裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）或PI3激酶－蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号通路，通过PLCγ和DAG传导到蛋白激酶C（PKC）或蛋白激酶D（PKD）信号通路，通过PLCγ和IP3传导到钙离子释放级联通路。FGFs诱导的Ras-MAPK活化参与细胞增殖，而FGFs诱导的PI3K-AKT活化参与细胞存活。Rab5小分子鸟苷三磷酸酶是一个活化的FGFRs结合分子，它能够参与Ras-MAPK信号而非PI3K-AKT信号的持续传导。