text: 【恶性肿瘤糖代谢异常及临床对策】
  　　转于肿瘤时间    作者：康冬梅  华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心赵迎超
  　　糖尿病与恶性肿瘤作为严重威胁人类健康的两大常见疾病，发病率呈逐渐上升趋势，越来越多的研究显示恶性肿瘤与糖尿病存在一定的相关性。美国糖尿病学会（ADA）与美国癌症学会（ACS）联合发表的《糖尿病与癌症共识报告》中指出:大量流行病学研究证实2型糖尿病患者数种癌症的发病风险增加。
  　　恶性肿瘤细胞糖代谢异常的特点
  　　糖酵解是恶性肿瘤细胞的主要供能方式。研究发现，肿瘤细胞糖酵解能力是正常细胞的20~30倍。摄取的葡萄糖约为周围正常细胞的10倍。
  　　乳酸的影响　恶性肿瘤酵解产生大量乳酸，经血液运输进入肝脏，为糖异生提供充足的原料，导致葡萄糖转化转换增加和外周组织利用葡萄糖障碍，同时消耗大量ATP，使机体处于高分解代谢状态，加重恶液质；乳酸也可以在肿瘤组织局部成为其间质细胞合成相关物质的原料，从而维持肿瘤细胞的生长；同时大量乳酸使肿瘤细胞生存的微环境pH值下降，且诱导并上调血管内皮生长因子（VEGF）和低氧诱导因子（HIF-1）的表达，这可能与肿瘤的侵袭转移有关，并导致化疗耐药。
  　　缺氧的影响  恶性肿瘤细胞的生物学特点是快速而无序地分裂增殖，而周围血管生成相对迟缓，导致局部组织相对缺氧，诱导相关基因的表达变化，如HIF-1高表达，反馈性促进肿瘤细胞糖酵解。低氧又可启动葡萄糖转运体蛋白过表达，癌基因或抑癌基因、PI3K/AKt/mTOR通路的改变，糖酵解相关酶类过表达，共同促进了葡萄糖摄取高血糖产生。
  　　基于肿瘤细胞糖代谢特点的靶向治疗策略  目前国际上针对糖酵解特点的靶向抗肿瘤代谢治疗主要包括：控制葡萄糖供给，降低环境葡萄糖浓度对含氧量低的肿瘤细胞具有选择性毒性作用、抑制糖酵解相关的酶、抑制HIF-1的产生和抑制mTOR通路，研究发现，给予胰岛素短暂地减少血液和间质中的葡萄糖浓度，可以抑制异体移植肿瘤。
  　　恶性肿瘤与糖代谢异常的相互影响
  　　高血糖的作用  长期的高血糖状态，为肿瘤细胞提供了丰富的营养基；高糖还可以通过损伤线粒体呼吸膜使得糖酵解加强，为肿瘤细胞的增殖提供营养基；长期高血糖产生大量氧自由基，可诱导ROS大量蓄积，进一步激活四条经典途径如多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化终末产物和己糖胺途径，造成DNA突变，增加细胞恶性转化能力，最终诱导细胞癌变。
  　　胰岛素的作用  高浓度的胰岛素，会影响细胞增殖及代谢过程而诱发肿瘤。胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体结合后，使胰岛素受体络氨酸残基磷酸化，一方面通过激活MAPK-Ras-Raf途径，促进细胞的生长和增殖，另一方面激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K/Akt）途径，这与细胞周期由G1期向S期转换相关，并可抑制细胞凋亡。
  　　胰岛素样生长因子（IGF）的作用  IGF家族包括:IGF-I、IGF-2，IGFR：IGF-1R、IGF-2R，IGFBP。其中与恶性肿瘤关系较密切的IGF-I是一70个氨基酸的多肽，其49%的序列和胰岛素相同，二者受体相似，信号通路大致相同。在生理浓度下，胰岛素发挥促使葡萄糖摄取和利用等代谢效应，在高胰岛素血症情况下可以与IGF-I受体结合，发挥促有丝分裂作用和促细胞增殖作用，而且IGF-1比胰岛素拥有更强的致有丝分裂和反凋亡作用，对胰岛素致癌作用的担忧主要源于此。
  　　胰岛素治疗与肿瘤的风险  长期以来人们疑虑胰岛素应用是否会增加恶性肿瘤的风险或使肿瘤恶化。近年有关长效胰岛素类似物增加乳腺癌、肠癌、前列腺癌发生风险的临床回顾性研究文献发表更使这种疑虑有增无减。但长期大型临床终点试验未获此证据，新近发表的苏格兰糖尿病流行病学研究(SDRN)和有关人胰岛素、胰岛素类似物研究的Meta分析，以及利用制药公司的药品监察数据库的随机对照试验(RCT)资料分析等，均未获胰岛素增加肿瘤风险的证据，因此，尚有待长时期、大样本的前瞻性终点试验解决。目前FDA认为人胰岛素和胰岛素类似物的使用是安全的，与肿瘤发生无明确关系。
  　　炎性因子的作用  糖尿病也是一种细胞因子介导的炎症性疾病和自身免疫系统疾病，参与糖尿病发生的一些炎症介质如IL-6、CRP、TNF-α及瘦素脂联素等，在恶性肿瘤发病过程中也起着重要作用，主要机制可能是炎症介质对肿瘤细胞增殖的刺激增加，也介导自分泌和旁分泌促进新生血管的形成。
  　　免疫系统的作用  肿瘤组织的无氧酵解，会使对肿瘤组织发挥主要杀伤作用的免疫细胞如NKTh1等供能发生改变，削弱其杀伤肿瘤组织的能力，有利于肿瘤细胞的免疫逃避和维持生长繁殖；而糖尿病患者本身存在的免疫功能低下，可进一步降低对肿瘤的免疫防御。此外，糖尿病还导致患者对化疗的反应更差。
  　　异位激素的作用  胰岛细胞癌、肺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤等肿瘤可产生异位激素，包括胰高血糖素、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、异源生长激素、血清胰淀粉样肽等，这些均为胰岛素的拮抗激素，可诱发或加重胰岛素抵抗，导致不同程度的糖代谢异常。
  　　肿瘤细胞的破坏作用  发生于胰腺的肿瘤，随肿瘤细胞的生长可以直接破坏胰岛B细胞，使胰岛素合成分泌减少，使血糖升高，进而诱发糖尿病。
  　　化疗对肿瘤患者血糖的影响
  　　化疗药物、化疗辅助药物、化疗不良反应等都可引起患者血糖水平波动，诱发或加重糖尿病，甚至出现高血糖高渗状态和酮症酸中毒、昏迷、死亡，因此化疗应在血糖有效控制下进行。美国化疗不良反应评价体系CTCAE 从2003年版就开始关注该问题。引起血糖升高的因素包括：1化疗药物：如左旋门冬酰氨酶、氨甲喋呤、环磷酰胺、顺铂、强的松、长春碱类、紫杉类、5-氟尿嘧啶等均可引起血糖水平升高，多数是一过性，偶尔也可为永久性，甚至导致酮症酸中毒。2化疗辅助药物：糖皮质激素的使用常可引起皮质激素相关性高血糖；化疗中出现发热、腹泻、过敏、水肿等情况时，使用非甾体药、噻嗪类利尿剂及奥曲肽等辅助药物有时也引起血糖水平升高；对化疗前潜在糖耐量异常的患者，化疗中使用了较多的葡萄糖制剂，可进一步损害糖耐量，诱发或加重糖尿病。3化疗不良反应：化疗常会使机体产生应激反应，如寒颤发热、剧烈呕吐等，也可引起葡萄糖耐量减低。4化疗药物间接毒性：化疗药物对肝、肾功能可有不同程度损害，影响葡萄糖的摄取及生成肝糖原、胰岛素的灭活减弱，可使血糖水平升高。5肿瘤本身及其他：一些产生异位激素的肿瘤、胰腺肿瘤、肝癌和肺癌等会引起低血糖，当化疗有效时，则可能引起血糖水平升高。老年人糖耐量受损及糖尿病患病率和恶性肿瘤发病率均较普通人群高，二者并发时糖代谢异常尤其明显。
  　　肿瘤患者的血糖控制
  　　糖尿病患者的血糖控制目标是糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%，但肿瘤患者应个体化，通常空腹血糖控制在6～8mmol/L，餐后2小时血糖控制在8～10mmol/L，尽量避免血糖波动，并警惕低血糖。
  　　糖皮质激素治疗中的血糖控制  建议对接受激素治疗的肿瘤患者行糖耐量筛查，评估胰腺储备功能。在激素治疗期间原有口服降糖药多已不能有效控制血糖，需要调整剂量，建议补充胰岛素治疗或改用胰岛素治疗。激素治疗前使用胰岛素者，最好给予基础＋餐时胰岛素，有助于及时调整胰岛素用量，常规监测血糖，激素减量时胰岛素相应减量。
  　　管饲和TPN中的血糖控制  接受管饲或TPN的患者应每4～6小时监测血糖，根据血糖水平及时调整胰岛素剂量，必要时给予短效和超短效胰岛素类似物纠正高血糖，突然停止TPN易致低血糖，应在TPN终止前至少1小时逐渐减少胰岛素输注，以减少低血糖风险。
  　　恶心、呕吐与血糖控制  需要认真了解其原因，酮症酸中毒（DKA）和高渗性昏迷（HHS）早期也有恶心，呕吐症状，需注意观察监测，酌情调整降糖药种类和剂量。若口服促泌剂类降糖药，可以格列奈类（瑞格列奈和那格列奈）替换磺脲类（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲），其半衰期短，进餐更为灵活方便（进餐给药，不进餐不给），控制餐后血糖快速达峰，有助减少低血糖发生；使用胰岛素时，建议选择超短效胰岛素类似物（门冬，赖脯和赖谷胰岛素），根据患者进餐情况给药，剂量灵活调整。
  　　肿瘤终末期血糖的管理  末期血糖管理目标可适当放宽但不可忽视，过高的血糖可引起感染、急性代谢紊乱，并降低患者生活质量，可给予胰岛素和口服降糖药，使血糖水平控制＜15mmol/L，以减少多尿和烦渴，电解质紊乱和脱水症状，制订治疗方案时应尊重患者意愿。