text: 儿童与成人中生长激素作用的生物标志物 (转载)
  *Schilbach K, Olsson DS, Boguszewski MCS, Bidlingmaier M, Johannsson G, Jørgensen JL.
  *Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. Electronic address: .
  儿童的生长发育参数和成人身体成分的变化，以及代谢参数和患者相关的转归，均被用作临床和替代终点。
  新的治疗方案，如长效生长激素和生长激素拮抗剂，目前使用的生化生物标志物需要进行重新评估。
  本文将综述儿童、成人和肢端肥大症中与生长激素治疗相关的生物标志物、替代终点和临床终点。
  1.1 生物标志物和替代终点指标
  生长激素相关疾病的诊断和监测很大程度上是以反映生长激素分泌和作用的生物标志物为基础的。
  2001 年，生物标志物定义工作组(Biomarkers Definitions Working Group)关于生物标志物、临床终点指标和替代终点指标的定义如下:
  生物标志物“作为生理作用、病理作用或治疗干预产生的药理作用的标志物，可客观测定和评价”。
  进一步定义为“可在体内或其产物中测量，并影响或预测疾病或转归情况的任何物质、结构或过程”。
  临床终点是“反映患者感知、功能或生存情况的特征或变量”。
  替代终点是“可以替代临床终点的生物标志物。
  基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据，替代终点应可预测获益、伤害、无获益或无伤害”。
  1.2 生物标志物与替代终点的评估
  评估生物标记物(尤其在药物研发领域)需要有严格的程序，这一点是显而易见且公认的。
  同样，生物标志物的属性应包括:
  1) 临床相关性(生物标志物与疾病之间的密切因果/机制联系);
  2) 对特定诊断和治疗效果的敏感性和特异性;
  3) 可靠性(生物标志物检测/测定方法的质量);
  4) 实用性(便利程度及最小侵入性);
  5) 简易性(成本效益)。
  建议生物标志物必须符合以下标准，才能成为替代终点:(a)与真正的临床转归密切相关;(b)必须获得治疗临床转归的净效果(net effect)。
  因此，理想的生物标志物属性包括:
  1) 生物学合理性;
  2) 有流行病学数据支持;
  3) 与临床终点一样，替代标志物与药物暴露之间存在可预测的剂量-效应关系;
  4) 还应可获知不良反应;
  5) 应整合在药物研发过程中;
  6) 替代标志物在不同药物间的作用一致。
  在考虑这些属性的基础上，本文讨论了生长激素作用的生化、非生化生物标志物及替代终点在儿童期和成年期不同适应症中的相关性和适用性。
  2. 儿童和成人的生长激素作用生物标志物
  事实上，两者都被用来诊断生长激素缺乏症(GHD)和肢端肥大症。
  然而，这些生物标志物都没有经过结构化的评估，对于治疗生长激素相关疾病的临床终点也没有正式、全面的定义。
  几种非生化和生化生物标志物被普遍用于诊断儿童 GHD。
  生长速度(HV)测定方法简单、无创、成本低，而且最重要的是，非生化生物标志物具有敏感度高的特点，但特异度低。
  GH、IGF-1 和 IGFBP-3 是诊断儿童 GHD 最重要的生化生物标志物。
  在多种药物激发试验中，胰岛素耐受性试验(ITT)因其高准确度而被看作激发试验的金标准。
  生长激素释放激素(GHRH)联合精氨酸激发试验(ARG)常作为备选方案，用于 6 岁以上儿童。
  当激发试验结果受年龄大小影响时，可采用胰高血糖素激发试验(GST)。
  所有 GH 激发试验都具有相当大的个体变异和较差的重复性。
  因在青春期和过渡期，激素会发生变化，每种激发试验均需要有不同年龄段和不同性别的 GH 参考数据，并与青春期分期相匹配。
  除了生物变量外，GH 检测方法相关的问题也会影响其临床应用。
  然而，IGF-1作为生物标志物用于诊断 GHD 的灵敏度低(但特异度高)。
  若有肾功能衰竭，血清总 IGF-1 是正常或升高的，但因肾清除率降低，IGF 结合蛋白(IGFBPs)水平升高，导致其 IGF-1 生物活性降低。
  大部分影响 IGF-1 的因素也会影响 IGFBP-3，在 6 种 IGFBPs 中，IGFBP-3 最为丰富，且与儿童生长激素自发分泌呈正相关。
  成人 GH 剂量视个体而定，而非基于体重调整。
  这符合成人 GH 分泌随着年龄增长而下降，且在人群中较低的特点。
  由于健康成人与成人 GHD 的 IGF-1 浓度存在重叠，因此有研究对替代生物标志物进行了评估。
  然而，IGFBP-3 和 ALS 都没有被证明优于 IGF-1。
  此外，骨矿物质密度也可视为 GH 治疗的临床终点，尤其是对于年轻成人而言。
  关于这一方面，众所周知 GH 治疗会增加细胞外液和组织水合(tissue hydration)，通过结合生物阻抗分析和手臂肌肉来评估特定的组织水合性被证明是可行的，但并没有被广泛应用。
  该效果评分包括对腰围、生活质量(QoL-AGHDA)和总胆固醇的影响。
  作者利用这一临床效果评分建立了两种预测模型，来预测 GH 治疗两年后的效果。
  GH-2000 项目聚焦于检测运动员中 GH 的滥用情况，结果显示，GH 用药后 IGF-1 和 III 型前胶原蛋白会以一种高度稳定且与 GH 剂量相关的方式增加。
  然而，它并没有在临床实践中使用。
  迄今为止，常规短效和长效 GH(LAGH)间的不良反应发生情况无显著差异。
  在成人患者中，最常见的副作用为水钠潴留导致的肿胀、关节疼痛、腕管综合症和血糖升高。
  但到目前为止，流行病学数据并没有显示 GH 治疗会增加患癌症的风险。
  因此，临床敏锐度和 IGF-1 测量结合糖代谢(HbA1c)和垂体前叶功能的监测，在成人 GH 替代疗法中仍然是安全性评估的关键性生物标志物。
  4. 长效 GH 治疗过程中的生物标志物
  LAGH 在 GH 替代治疗中是一个有趣的选择，在便利性和依从性方面具有潜在优势。
  但由于 LAGH 的药代动力学(PK)和药效学(PD)显著不同，给监测治疗的生物标志物的使用带来了新的挑战。
  与每日给药 GH 治疗不同，使用 LAGH 后的 IGF-1 水平并不处于稳态。
  此外，不同 LAGH 产品采用不同的机制来延长 GH的作用，因而有了不同的半衰期，使得 PK 和 PD 特性都有很大的不同。
  因 LAGH 使用时间有限，其他传统生物标记物的数据也很有限。
  LAGH 治疗的不良反应也可能与每日给药的 GH不同，因此需要持续进行药物警戒。
  5. 肢端肥大症的生物标志物
  肢端肥大症是一种罕见的疾病，大多数情况下源于垂体前叶的良性体营养腺瘤。
  肢端肥大症是由于生长激素和 IGF-1 的过量分泌以及脑下垂体窝肿瘤延伸引起的，疾病控制不佳与过多的发病率和死亡率有关。
  手术切除腺瘤是一线治疗方式，可使约 60% 的患者疾病得到控制。
  当手术准备不充分或手术方案不可行时，生长抑素类似物治疗(SA)可作为二线治疗手段。
  5.1 用于肢端肥大症诊断的生物标志物
  在生化诊断后，进行蝶鞍区的 MRI(如果不能进行 MRI 检查可选CT)检查，并对肢端肥大症特异性并发症进行评估。
  5.2 肢端肥大症治疗及随访的生物标志物
  临床终点:疾病控制欠佳可伴有许多症状和体征、严重并发症及过高的死亡率，而成功的治疗可缓解症状，并有可能提高生存率。
  但现有内分泌学会临床指南并没有将症状缓解，或并发症逆转，或提高生存率列为治疗目标。
  这可能反映了完全了解以上特征的困难性，也可能当前生化生物标志物可作为有效替代终点。
  最近，人们尝试开发基于综合结局指标(包括症状和伴随疾病的缓解)预测疾病控制情况的工具。
  引起不一致的原因有很多，包括 GH 界值水平的分析差异和生化反应方面治疗性差异。
  同样具有争议的是，与随机 GH 测量相比，在 SA 治疗的患者中，基于 OGTT 的 GH 谷值是否提供有用的信息。
  目前尚不清楚在培维索孟治疗中血清培维索孟和 GH 测量是否有临床意义。
  儿童 GH 治疗的临床终点是要达到一定的靶身高，成人 GHD 的临床终点是身体组分的变化。
  而目前肢端肥大症治疗使用的临床终点包括症状缓解和任何肿块反应的减轻。
  GH 和 IGF-1 水平在血清中已作为诊断和治疗 GH 相关疾病(包括 GHD、肢端肥大症等)的有效生物标志物。
  因此，寻找与临床终点紧密联系的新的反映 GH 活性的生物标志物非常有用。
  这对于 LAGH 及肢端肥大症尤为重要，因前者应用过程中正常的GH 与 IGF-1 间 PK- PD 关系出现分离，而后者在治疗后出现了 GH 和 IGF-1 水平不一致的现象。
  要更进一步了解和定义反映 GH 活性的生物标志物，需要基础学科科学家、成人和儿科内分泌学家及监管机构之间的合作。
  这一努力也将为研究战略提供一个平台，以确定新的生物标志物。