text: Cell Reports | 厦门大学欧阳高亮/吴甜甜团队揭示细胞外基质蛋白Periostin调控结直肠癌肿瘤免疫微环境
  编辑Jesse生命科学修道院是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大主要原因。免疫疗法是目前比较热门的肿瘤治疗方法，但只有 10%-15% 的结直肠癌患者受益于免疫治疗，有研究表明免疫疗法响应率低与T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）等免疫细胞浸润产生的免疫抑制作用密切相关。在肿瘤免疫抑制中起主要作用，而肿瘤相关的细胞外基质作为免疫抑制微环境中的重要成分，是近年来肿瘤免疫微环境研究的重要热点。Periostin 是一种分泌性的细胞外基质蛋白，在肿瘤转移微环境、肿瘤干细胞微环境、肿瘤血管周微环境、肿瘤转移前微环境、肿瘤纤维化微环境以及骨髓微环境等肿瘤微环境中高表达。欧阳高亮教授课题组之前的研究表明，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）来源的 Periostin 通过 Integrin-FAK-Src 信号介导肿瘤细胞 YAP/TAZ 活化，促进肿瘤细胞增殖和分泌 IL6，肿瘤细胞等细胞来源的 IL6 则可促进 CAFs 的活化和 Periositn 的分泌，CAFs 来源的 Periostin 和肿瘤细胞来源的 IL6 两者相互调控，共同促进结直肠癌发生。该研究从肿瘤细胞与 CAFs 相互作用的角度，揭示了 Periostin 调控结直肠癌发生的机制，但对 Periostin 在结直肠癌肿瘤免疫抑制微环境中的功能及其作用机制并不清楚。近日，助理教授和欧阳高亮教授团队在 发表题为“”的研究论文。在之前的研究基础上，该课题组进一步发现 。该研究应用小鼠结直肠原位肿瘤和皮下肿瘤模型，发现敲除 Periostin 后免疫检查点 PD-1 在肿瘤组织中的表达水平显著下调，并且 CAFs 来源的 Periostin 与 PD-1 分布及 TAMs 浸润之间存在空间位置相关性。进一步研究发现 Periostin 缺失显著减少小鼠结直肠癌肿瘤微环境中 PD-1+TAMs 的浸润，并增加 CD8+T 细胞的浸润。研究表明， PD-1+TAMs 直接吞噬肿瘤细胞能力显著弱于 PD-1-TAMs，Periostin 通过 Integrin-ILK-NF-κB 信号通路促进 PD-1 在 TAMs 上的表达，但从 Periostin 敲除小鼠中分离的 TAMs 却具有更强的吞噬肿瘤细胞能力。研究还发现，Periostin 可诱导 TAMs 表达 IL-6 和 IFN-γ，TAMs 产生的 IL-6 和 IFN-γ 则可诱导结直肠癌肿瘤细胞 PD-L1 的表达，促进肿瘤细胞免疫逃逸。结直肠癌临床样本结合数据库分析也表明在结直肠癌患者中 Periostin 的表达与巨噬细胞的浸润及 PD-1 的表达呈正相关关系。该研究进一步联合抑制 Periostin 和 PD-1 表达，发现联合抑制可显著抑制小鼠结直肠癌的进展，增强抗 PD-1 治疗抑制小鼠结直肠癌的疗效，为结直肠癌的肿瘤免疫治疗提供了新思路。图1. 文章模式图该论文的第一作者为博士生，通讯作者为吴甜甜助理教授和欧阳高亮教授。该研究工作得到了国家自然科学基金和福建省自然科学基金等的资助和支持。https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00101-8生命科学修道院希望尽心尽力为广大的生命科学爱好者和生物科研工作者提供一个自由而优质的分享与交流平台。欢迎来稿！长按下方二维码，即可关注生命科学修道院投稿邮箱：1046341123@qq.com