text: NATURE重磅：母乳中的 γ-亚麻酸，可促进幼崽心脏细胞的成熟
  出生前后，婴儿所处的环境发生了巨大的变化。与此同时，婴儿的心肌细胞（即心脏负责收缩泵血的细胞）也会发生深刻的变化。研究人员在新生小鼠身上观察到了一系列深刻的变化，心肌细胞在此过程中会成熟到足以有效地收缩以产生贯穿整个生命周期的心跳。然而，触发和协调这一成熟过程的机制尚不完全清楚，许多先天性心脏病是否于此过程的转变缺陷相关也仍然未知。近日，来自西班牙的 Paredes等人在杂志上发表了一篇题为“γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation”的研究论文。该研究证明，母鼠乳中的一种名叫γ-亚麻酸的成心肌细胞的成熟涉及生理学方面的多种变化。例如，心肌细胞的体积会增大，并获得相应的结构适应性，从而优化其同步收缩的能力。出生后，心肌细胞还可以利用远高于子宫环境的氧气量，并切换到一种能量效率更高的代谢方式，即线粒体中脂肪酸的氧化 (细胞能量产生器官)。Paredes等人首先研究了 RXRs 在发育心肌细胞中的作用。据推测，RXRs 在心血管发育和疾病中具有多种功能，但 RXR 存在多种同种异构体，这种冗余性使在使用基因抑制方法对其进行研究颇为困难。为了克服这一障碍，研究人员采用了特异性的干扰方法，即在孕早期的心肌细胞中抑制 RXRα 和 RXRβ ( RXR 的两种主要同种异构体)。这些突变胚胎可以正常发育到出生，但在接下来的 24小时内，80% 的胚胎会死亡。检查发现，死亡新生小鼠的心肌结构正常，排除了心肌细胞 RXR 在心脏形态发生中的必要性。但与正常新生小鼠相比，敲除小鼠的心搏动受到严重的抑制。基因表达分析表明，这些结果与先前报告的 RXR 在促进心肌细胞 FAO 和能量代谢中的作用是一致的。接下来，研究人员继续探究是什么激活了新生小鼠心脏中的 RXR。距今三十多年前，有人确定了 9-顺式维甲酸可以在体外中强力地激活 RXR （强激动剂），但这种物质的水平在动物体内太低，无法在小鼠体内激活 RXR。Paredesγ-亚麻酸的存在队 γ-亚麻酸的需求可以通过以下发现得到证明：喂养来自禁食母亲的野生型新生小鼠的乳汁，新生小鼠难以存活两天以上。但只要向饮食添加 γ-亚麻酸，就可以恢复到正常的存活率。相比之下，给母鼠的饮食添加 γ-亚麻酸并没有提高 RXRα–RXRβ 突变子的存活率。这表明 γ-亚麻酸是通过 RXR 起作用的。最后，Paredes 等人还证明， ()。这些结果共同揭示了一个重要的分子信号传递途径，即母乳中的营养物质可以激活新生小鼠的基因表达程序，触发其心肌细胞的成熟并为产后功能转变做好准备。值得注意的是，这项研究目前仅在小鼠中得到了证实，关于人类和配方奶中 γ-亚麻酸是否对新生儿心脏功能或代谢发育同样至关重要的信息，目前还不清楚。尽管如此，这也是一个母亲–婴儿相互作用的典型例子，并指出了许多有待进一步研究的有趣方向。例如，通过特异性地抑制其他组织中的 RXR，可以评估 γ-亚麻酸对新生小鼠 RXR 的激活是否影响了其他器官的发育和功能。研究人员可以研究其他乳成分是否也会向婴儿的特定组织发送信号，并触发不同的产后发育程序（例如，肠道和神经系统）。研究人员还可以分析其他结合到 RXR 形成异二聚体并在促进心肌细胞成熟方面具有作用的核受体，以确定 γ-亚麻酸是通过异二聚体还是仅通过 RXR 同二聚体传递信号的。在心力衰竭的病例中，心脏细胞的能量代谢从 FAO 转向葡萄糖代谢。确定通过 RXR 介导的改变 γ-亚麻酸信号是否对这种转变有关键贡献，以及 γ-亚麻酸是否可以减轻这种转变过程，将是非常有趣的应用研究方向。人类干细胞衍生的心肌细胞在疾病模型和心脏再生方面具有很有前途的应用，但这些细胞在培养皿中无法完全成熟，在某些方面类似于新生小鼠或胎儿心肌细胞。研究证明，用多种脂肪酸处理这些培养的心肌细胞，可以增强它们产生力量的能力以及氧化能力。那么，通过添加 γ-亚麻酸来增强 RXR 信号传递，是否可以进一步改善这些细胞的成熟呢？这也是一个有趣的问题。总之，Paredes 等人确定了一个触发心肌细胞代谢成熟的环境因子。该研究发现的机制，也为母子关系在幼崽的产后发育中的作用提供了新的证据。进一步研究这种相互作用，可能有助于研究人员更好地了解哺乳动物在出生后的数小时内和数天内如何重新塑造其器官与组织的功能，并为多种疾病提供新的干预手段。参考文献：Paredes, A., Justo-Méndez, R., Jiménez-Blasco, D. et al. γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06068-7Pingzhu Zhou, William T. Pu. Molecule in mothers’ milk nurses pups’ heart cells to maturity. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01635-4“药渡”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过渡渡的最新消息哦！👇👇👇