text: 冠心病合理用药指南(第2版)特殊合并症篇：冠心病合并外科手术
  在世界范围内，非心脏外科手术相关的并发症每年总发生率为7%～11%，死亡率为0.8%～1.5%，这些并发症中高达42%属于心脏并发症。因此，对于冠心病合并外科手术患者，合理用药至关重要。
  冠心病合并外科手术患者围术期并发症的发生风险取决于多种因素，包括患者术前的一般情况、合并的临床情况、实施外科手术的紧要性、外科手术的大小、手术类型及其持续时间等。ESC依据外科手术类型评估风险，并划分为低风险、中等风险、高风险（表7-33）。下列患者心脏并发症发生风险明显升高：明确诊断或无症状缺血性心脏病、左心室功能不全、心脏瓣膜病、心律失常、既往有较长时间的血流动力学不稳定及心脏负荷状态的外科手术患者。
  对于冠心病合并外科手术患者，外科手术及麻醉时会增加患者的心肌耗氧、减少心肌氧供，可能诱发心肌缺血，引发不良心血管事件。大部分病情稳定患者能够耐受低危和中危手术，不需额外评估，但某些患者则需多学科专家团队会诊进行综合评估（包括麻醉师、心内科医师、外科医师及其他必要人员）。优化术前及术后的药物治疗可以明显减少患者围术期并发症的发生。
  7.14.2.1　β受体阻滞剂
  冠心病合并外科手术患者围术期应用β受体阻滞剂的主要目的在于通过减慢心率、降低心肌收缩力来减少心肌耗氧，延长舒张期供血，同时β受体阻滞剂对于冠心病患者还有心血管保护作用，可降低患者死亡率。
  （1）治疗启动时机：冠心病患者若近期正在服用β受体阻滞剂，推荐围术期继续使用；冠心病或有明确心肌缺血证据的高危患者，如尚未使用β受体阻滞剂，在择期外科手术前可考虑根据心率和血压使用β受体阻滞剂，注意剂量调整；不推荐手术前短时间内不经剂量调整而直接应用大剂量β受体阻滞剂治疗。
  （2）治疗目标：择期外科手术患者如考虑进行β受体阻滞剂治疗，应在术前至少2天（争取l周）起始，由较小剂量开始，按心率和血压逐步上调剂量，围术期目标心率为60～80次/分，同时收缩压＞100 mmHg，术后继续应用。
  （3）药物推荐：推荐使用阿替洛尔或比索洛尔作为非心脏外科手术患者的术前口服用药。
  ESC应用推荐见表7-34。
  7.14.2.2　他汀类药物
  （1）治疗启动时机：对于冠心病患者，若外科手术前已服用他汀类药物，推荐围术期继续服用；尚未应用他汀类药物的患者，若拟行血管手术，推荐在术前至少2周启动他汀类药物治疗（以达到最大的斑块稳定效果），并一直延续使用，对于非血管手术患者也建议加用。
  （2）治疗目标：对于冠心病合并外科手术患者，其治疗目标与普通冠心病患者相同，应用他汀类药物应将患者的LDL-C控制在＜1.8 mmol/L（non-HDL-C＜12.6 mmol/L），经他汀类药物治疗后仍不达标者，可将基线LDL-C水平降低50%作为替代目标。
  （3）药物推荐：推荐选用长半衰期或缓释型他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。
  7.14.2.3　血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
  ACEI对器官的保护作用独立于其降压作用之外。但是对于冠心病患者外科手术围术期是否应该应用ACEI一直存在争议，一项观察性研究提示，ACEI并未降低大血管手术后高危患者的死亡率和心血管并发症发生率。同时，外科手术围术期应用ACEI或ARB可能导致麻醉后严重低血压的发生，这一情况尤其容易出现在麻醉诱导过程中和联合应用β受体阻滞剂时。
  （1）治疗启动时机：对于冠心病患者，若合并稳定的心力衰竭或左心室功能不全，可在密切观察的基础上继续应用ACEI或ARB；若一般状况稳定的冠心病患者在术前发现左心室功能不全，应尽可能推迟手术，明确心功能不全的原因，同时启动ACEI和β受体阻滞剂治疗；若冠心病合并高血压患者术前应用ACEI或ARB降压，则应在外科手术前短暂停用ACEI或ARB，术前1天停用ACEI可降低低血压发生率。
  （2）治疗目标：若患者存在ACEI治疗指征，应以不出现低血压等不良反应为治疗目标。
  （3）药物推荐：常用药物包括卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利等，若患者出现干咳的不良反应，可更换为ARB。
  7.14.2.4　硝酸酯类药物
  （1）治疗启动时机：对于冠心病合并外科手术患者，若患者有明确的缺血导致的心绞痛症状，可加用硝酸酯类药物，但应避免低血压等不良反应的发生，尤其在与β受体阻滞剂、ACEI等药物联用时。
  （2）治疗目标：预防和控制患者心绞痛的发作，改善患者心肌缺血。
  （3）药物推荐：短效的硝酸甘油和长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯）以及5-单硝酸异山梨酯等。
  7.14.2.5　抗血小板药物
  对于冠心病患者，抗血小板和抗凝药物的应用十分常见，但二者却是增加外科手术围术期出血发生率的独立危险因素，因此术前必须对患者的出血风险和血栓风险进行综合全面的评估，权衡利弊后决定如何用药。
  （1）治疗启动时机：若患者外科手术前正在服用小剂量的阿司匹林，则应在权衡患者出血和血栓风险的基础上个体化选择是否继续服用阿司匹林；若预期外科手术术中止血困难，应考虑暂停使用阿司匹林。正在服用P2Y12受体拮抗剂的患者，如临床情况允许，且不存在缺血事件高风险，应停用替格瑞洛或氯吡格雷5天后手术；对于介入治疗术后的冠心病患者，若拟行外科手术，除非阿司匹林相关的手术出血有致命风险，否则推荐阿司匹林在BMS置入后使用4周、DES置入后使用3～12个月；对于介入治疗术后的冠心病患者，若拟行外科手术，除非P2Y12受体拮抗剂相关的手术出血有致命风险，否则推荐该类药物在BMS置入后使用4周、DES置入后使用3～12个月。
  （2）治疗目标：治疗目标与普通冠心病患者相同，尽可能平衡血栓和出血风险，避免血栓事件和出血事件的发生。
  （3）药物推荐：目前常用的抗血小板药物主要包括阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂，后者推荐使用氯吡格雷或替格瑞洛，对于氯吡格雷反应不佳的患者可考虑更换为替格瑞洛。
  7.14.2.6　抗凝药物
  （1）治疗启动时机：抗凝治疗会明显增加外科手术围术期的出血风险，若患者抗凝治疗的预期获益大于其出血风险，则应在综合评估后在围术期继续维持原抗凝治疗方案或适当调整后继续抗凝治疗；对于血栓风险低危的患者应在术前停用抗凝药物，以减少术中出血并发症的发生。
  （3）药物推荐：目前常用的抗凝药物主要包括普通肝素、LMWH、比伐芦定及磺达肝癸钠等，外科手术围术期主要使用LMWH，LMWH包括依诺肝素、达肝素及那曲肝素，最常使用的药物为依诺肝素。
  （4）围术期OAC的停用时间及桥接治疗：目前临床上使用的OAC主要包括两类：传统的华法林和与NOAC（如达比加群酯、利伐沙班）。冠心病患者在接受外科手术前，如正在服用OAC，需根据手术风险、手术的紧急程度及患者发生血栓和出血的风险决定是否停用抗凝药物及桥接治疗。
  桥接抗凝是指暂时中断OAC并使用短效抗凝药物（例如LMWH或普通肝素），以利于手术或有创操作的进行，同时降低围术期血栓的发生风险。桥接管理策略取决于患者的出血风险、出血后果、停用抗凝药物后的血栓风险及后果，以及桥接方案的有效性。目前大多数指南推荐下述三个重要原则：①低出血风险手术不应中断OAC，包括大多数皮肤手术、整形手术、起搏器和除颤器置入术、血管内介入术、白内障手术及牙科手术等；②高血栓栓塞风险且无大出血风险的患者应考虑桥接抗凝；相反，低血栓栓塞风险的患者不应给予桥接抗凝；③中等风险患者需根据患者和手术特异风险（出血和血栓栓塞）进行个体化考虑。
  EACTS应用推荐见表7-38和表7-39。
  7.14.2.7　钙通道阻滞剂
  冠心病合并外科手术的患者，若明确存在血管痉挛所致的心绞痛，可继续使用CCB。
  7.14.2.8　α2受体激动剂
  可增加发生有临床意义的低血压和非致死性心搏骤停的风险，因此对于冠心病合并外科手术患者禁用α2受体激动剂。
  （1）中枢神经系统不良反应：多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状，特别是脂溶性高的β受体阻滞剂，易通过血-脑脊液屏障引起不良反应，如普萘洛尔。
  （2）消化系统不良反应：腹泻、恶心、胃痛、消化不良、便秘等消化系统症状。少数患者可致脏腹膜纤维大量增生。
  （3）肢端循环障碍：少数患者出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。
  （4）支气管痉挛：当服用非选择性β受体阻滞剂时，由于β2受体被阻断，使支气管收缩，增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘的急性发作。
  （5）低血糖反应：β受体阻滞剂不影响胰岛素的降血糖作用，但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，使用β受体阻滞剂能延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度，即产生低血糖反应，故糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药物。
  （6）心血管系统不良反应：临床较为常见的心血管系统不良反应有低血压、心动过缓等。
  （1）常见的不良反应：失眠、头痛、腹泻、便秘等。
  （2）较为严重的不良反应：
  ①肌病风险：他汀类药物会引起相关性肌病，有些患者会出现横纹肌溶解症。他汀类药物相关性肌病的主要临床表现为肌痛或肢体无力，伴有肌酸激酶水平升高超过10×ULN，也出现发热和全身不适，肌病如果未及时发现，仍继续服药，可能导致横纹肌溶解和急性肾衰竭。
  ②糖尿病风险：他汀类药物可以引起患者血糖水平升高，尤其是服用大剂量他汀类药物，引发糖尿病的风险会大大增加，主要表现为FPG及HbA1c水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖控制不佳。
  ③肝酶异常：他汀类药物可以引起血清转氨酶水平升高，不同他汀类药物说明书对肝脏安全性的描述详尽程度不同，各种他汀类药物致转氨酶水平升高的发生率各不相同。虽然他汀类药物有肝酶异常的不良反应，但肝功能异常并非他汀类药物使用的绝对禁忌证。在患者服用他汀类药物过程中，需观察是否出现黄疸、肝大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征，一旦出现及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。临床实践中，正在服用他汀类药物的患者，如已观察到肝酶水平升高超过3×ULN，应首先嘱其暂停服用他汀类药物，并每1～2周重复检测肝酶，当肝酶正常后再考虑重新服用他汀类药物或其他调脂药物。
  ④对认知功能的影响：胆固醇在大脑的形成及其功能至关重要，因此降低其浓度可能会引发精神和神经症状，如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、认知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。临床上出现上述症状时，应考虑可能与服用他汀类药物有关，应及时停药。在多数患者中，这些症状均是可逆的，而复用时可再发。
  7.14.3.3　血管紧张素转化酶抑制剂
  （1）咳嗽：是最常见的不良反应，为无痰干咳，夜间为重，常影响患者睡眠。发生机制不明，可能与药物对激肽酶的抑制作用导致缓激肽在体内水平增高有关。在减少用药剂量并给予止咳药物后，患者能继续耐受治疗，真正需要停药的患者为数不多。
  （2）肾功能减退、蛋白尿：由于ACEI主要扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球滤过压，可以不同程度地降低GFR，从而出现程度不等的血肌酐水平升高现象，存在基础肾功能不全或心力衰竭的患者更易发生。为避免或减轻用药后血肌酐水平的升高，临床常采用小剂量起始，密切观察用药后的血肌酐水平变化，用药后血肌酐水平升高超过基础状态的50%或绝对值超过2.5 mg/dl应考虑停药。一般认为在血肌酐水平＞3 mg/dl时应避免使用ACEI。特别值得提出的是，对存在高血压肾损害或糖尿病肾病的患者，无论其治疗前的血肌酐水平如何，一旦能够顺利加用ACEI，可以显著延缓肾功能进一步恶化。ACEI使用早期可出现一过性蛋白尿，一般不影响治疗，随着用药时间的延长，蛋白尿的排泄可以减少或消失。事实上，ACEI对存在高血压肾损害或糖尿病肾病的患者，可以显著减少尿微量白蛋白的排泄量。
  （3）高钾血症：为用药后抑制醛固酮的释放所致。在联用保钾利尿剂或口服补钾时更易发生。因此，服用ACEI的患者同时口服补钾应慎重，并减少补钾的剂量，密切观察血钾的变化，在调整ACEI剂量时尤应如此。目前对重度心力衰竭患者，推荐合并使用ACEI和小剂量螺内酯，故应密切注意血钾变化，必要时减少ACEI剂量。
  （4）低血压：首剂低血压是这类药物常见的不良反应，尤其在老年、血容量不足及心力衰竭患者中容易发生。首剂低血压的发生与过敏反应以及今后使用ACEI的疗效无关。为避免首剂低血压的发生，推荐采用小剂量起始（如卡托普利3.125～6.25 mg/d），同时服用利尿剂的患者加用ACEI前暂停或减少利尿剂的用量。某些心力衰竭患者尽管血压偏低，还应设法小剂量加用ACEI，因为研究资料表明，一旦能够使用ACEI，肯定可以使患者获益。
  （5）肝功能异常、味觉及胃肠功能紊乱：可能出现一过性转氨酶水平升高，一般不影响治疗。少数患者用药后出现腹泻而不能坚持服药，可以试用另一种ACEI或停药。
  （6）皮疹、血管神经性水肿：为药物的过敏反应，一旦出现应立即停药。罕见引起喉头水肿窒息的报道。
  （1）头痛：是硝酸酯类药物最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生，大部分患者服药1～2周后头痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。
  （2）面部潮红。
  （3）心率加快。
  （4）低血压：可伴随出现头晕、恶心等症状。
  （5）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。
  （6）少见皮疹。
  （7）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。
  7.14.3.5　抗血小板、抗凝药物
  （1）过敏反应：部分应用阿司匹林等抗血小板药物患者可出现过敏反应，轻者皮肤出现皮疹，重者可发生哮喘。一旦用药过程中出现过敏反应，应立即停药，并加用抗过敏药。
  （2）胃肠道反应：为该药常见的不良反应，表现为上腹部不适、恶心、食欲差，是药物对胃的刺激所致，采用肠溶制剂、微粒化制剂或泡腾片等可以减少这类症状；也可以采取与食物同时服用的方法，以减轻胃肠道刺激症状。
  （3）出血倾向：应用抗血小板药物时，部分患者可出现皮肤、黏膜出血。皮肤出血表现为皮肤出现压之不褪色的小红点或青紫色瘀斑，皮肤出血患者减小服药剂量或暂时停用抗血小板药物即可消失。黏膜出血表现为消化道出血（呕血）、泌尿道出血（尿血），尤其以消化道出血比较常见。消化道出血多数发生于原有慢性胃病（尤其伴溃疡病）的患者，轻者可以表现为大便发黑，重者可以表现为吐血和贫血。一旦发生须立即停药，并加用PPI（如雷贝拉唑、泮托拉唑）和保护胃黏膜药物等，必要时进行胃镜检查，以明确出血部位和病变性质。罕见脑出血，但后果严重，所以有严重高血压者须遵医嘱服药。
  （4）肝酶水平升高：抗血小板药物经肝脏代谢，部分患者用药后可以使转氨酶水平轻度升高，如转氨酶水平升高幅度低于2×ULN，一般不影响用药，明显升高者，须停药并予以保肝治疗。
  （5）白细胞减少、血小板降低：为比较严重的不良反应，主要发生于使用LMWH、氯吡格雷的患者，轻度白细胞减少或血小板降低只需停药观察或换药，重者（尤其伴内脏出血者）需接受对症治疗。
  （本章节作者：史冬梅，于一，周玉杰）