text: 针对耐药病原体的抗生素增效剂：发现、开发和临床应用
  介绍 抗菌素耐药性(AMR)是大量使用抗生素引起的自然进化结果。AMR及其传播率显着升高的主要原因是抗生素的非法使用和管理、抗生素的生产以及残留物在环境中的处置。由于AMR在临床重要病原体中的全球传播，预计2023年与AMR相关和导致的死亡人数将超过450万。此外，AMR问题也困扰着其他临床条件的管理，例如器官移植、微生物组移植和慢性代谢疾病的炎症管理，导致成功率低下。为应对AMR危机并确定新型抗生素或抗生素替代品，多项全球举措正处于不同的完成阶段。当前的特刊涵盖了最新的研究计划，通过包括（i）通常用于治疗非传染性疾病的改变用途的、已经批准的药物来扩展针对AMR病原体的工具集；(ii)抗生素增效剂不是抗菌剂，而是阻断耐药功能或增加膜通透性，从而增强抗生素的活性；(iii)抗生素的协同组合；(iv)替代疗法以尽量减少抗生素的使用。通过增效剂恢复抗菌活性 恢复多年来由于病原体吸收减少或通过水平基因转移，在生物体中传播特定抗性功能而失去疗效的临床重要抗生素的抗菌活性，具有重要的公共卫生意义。总结了增强剂的发现和开发及其对抗生素耐药病原体的作用方式的现状。使耐药病原体重新敏感的非抗生素化合物被称为增效剂或抗生素佐剂。增效剂仅与抗生素结合使用并增强其对耐药病原体的功效。作者仔细研究了增强剂的不同可能作用模式，例如直接抑制抗性酶或外排泵或降低携带抗性基因的载体的稳定性、遗传和传播。天然和合成化合物都已被用于发现和开发新型抗生素增效剂。β-内酰胺酶抑制剂是临床实践中最常用的增效剂。 库马尔等人的工作。主要致力于发现和开发具有抗生物膜和增强活性的化合物。作者报告说，银的胍衍生物可作为粘菌素增效剂，对抗多重耐药鲍曼不动杆菌和其他革兰氏阴性粘菌素耐药病原体。包含银纳米粒子和自组装胍盐的纳米制剂，还具有对浮游生物和生物膜相关微生物的杀菌活性。鉴定出的化合物有助于粘菌素破坏细菌细胞膜的完整性。这些化合物有可能用于对手术设备和重症监护病房的表面进行消毒，其中耐多药病原体是主要的临床关注点。刘等人。发现了一种外排泵抑制剂苯丙氨酸-精氨酸-萘胺(PAβN)，它被发现可以增加氨基糖苷类抗生素新霉素在鸭病原体鸭瘟里默氏菌（一种引起败血症的革兰氏阴性菌）中的抗菌活性。PAβN与新霉素竞争相同的外排泵，从而提高新霉素对氨基糖苷类耐药的鸭疫杆菌的疗效。体外和体内实验观察表明，PAβN 可以增强新霉素对新霉素抗性鸭瘟红菌的活性。鉴定发挥协同作用的抗生素组合 结构不同的抗生素之间的协同作用可以显着提高抗菌剂的有效性，如果单独使用，只会延缓耐药病原体的生长。这种联合疗法可能会限制耐药病原体的出现和传播。Al-Marzooq等人进行的一项研究。研究了多粘菌素B非肽(PMBN)（一种多粘菌素衍生物）与抗生素阿奇霉素(AZT)的氨基糖苷类的协同作用。在革兰氏阴性模型细菌大肠杆菌的不同菌株中,PMBN大大提高了AZT的功效，尽管AZT的独立最小抑菌浓度(MIC)在分析的菌株中非常高。他们的遗传分析表明，PBN和AZT组合可以中和mphA编码的大环内酯磷酸转移酶的抗性功能；然而，这种协同效应在携带额外ermB基因的菌株中并不显着，该基因编码大环内酯甲基化酶。作者提出PMBN通过部分干扰测试大肠杆菌菌株的外膜渗透性来增加AZT渗透性。Xu等人进行的研究。专注于粘菌素和柚皮素（一种属于黄烷酮亚类的类黄酮）对感染大蜡螟的耐粘菌素革兰氏阴性病原体的协同作用。作者报告说，柚皮素-粘菌素组合还可抑制生物膜形成并减少生物膜基质中的微生物负荷。由于外膜完整性的丧失，协同抗菌活性导致膜通透性增加，这有利于抗生素清除大蜡螟中微生物感染的作用。米尔扎伊等。研究了蜂毒肽（一种由蜜蜂在其毒液中产生的 26 氨基酸碱性肽）与万古霉素和利福平对抗耐多药甲氧西林表皮葡萄球菌(MDR-MRSE)的协同作用。作者证明，当所有三种成分联合使用时，耐万古霉素和利福平的MRSE对这两种药物均表现出敏感性。对蜂毒肽、万古霉素和利福平的协同作用的机制见解尚未确定。重要的是，张等人。据报道，耐药性特征因病原体和地理因素而异，这导致了额外的复杂性。因此，针对任何耐药病原体开发协同抗生素需要区域或全球多中心验证。抗生素的替代品 尽管抗生素是临床医生治疗细菌感染的首选，但随着广泛耐药病原体的出现，研究人员已经找到了几种杀死微生物病原体（噬菌体）、减弱其毒力（抗毒剂）和预防感染（疫苗）的替代方法。元等。报道了分别批准用于治疗原生动物和病毒感染的二甲硝唑和利巴韦林的再利用，以减弱铜绿假单胞菌的毒力。使用秀丽隐杆线虫模型系统，作者证明了二甲硝唑和利巴韦林通过调节其群体感应系统来降低铜绿假单胞菌的毒力，特别是蛋白酶的产生和生物膜的形成。展望 反复接触亚致死剂量的抗生素会导致基因改变，并且是微生物产生耐药性的主要驱动力。然而，确认AMR的遗传特征在不同细菌中极为异质。没有抗性性状被广泛保存。虽然耐药细胞内病原体的出现主要是由于靶基因的自发突变，但细胞外病原体的 AMR 主要是由耐药基因的水平获得驱动的等人。因此，开发抗生素增效剂以中和抗药性功能需要广泛的基因组监测，以进行适当的目标识别和病原体特异性方法，以开发新的增效剂或抗毒药物。目前，只有少数抑制β-内酰胺酶功能的增效剂被用于临床。然而，可以针对几种靶分子开发增效剂，包括（i）抗性酶，（ii）外排泵，（iii）调节抗性相关基因表达的转录因子，以及（iv）维持抗性稳定性的功能-连锁的移动遗传元件。该专题的文章和评论将为针对耐药病原体的药物发现提供发人深省的介绍，并将成为致力于应对耐药性危机的临床医生和基础科学家的宝贵信息来源。显示抗生素增效剂潜在靶标的示意图 增效剂可直接抑制抗生素抗性酶的活性或降低外排泵的活性。此外，通过调节抗生素抗性基因(ARG) 的表达，增效剂可能会降低其细胞水平和抗性功能。增加膜通透性也可能有助于抗生素通过达到阈值水平杀死耐药细菌。质粒、整合接合元件和转座子等几种移动遗传元件(MGE) 与 ARG 相连。因此，通过降低此类 MGE 的稳定性也可能逆转抗生素耐药性。----------------[Das B, Mahajan D, Rakonjac J. Editorial: Antibiotic potentiators against drug-resistant pathogens: Discovery, development and clinical applications. Front Microbiol[J]. 2023 Mar 7;14:1173906..