text: Nat Rev Clin Oncol-癌基因驱动NSCLC免疫治疗的十字路口，何去何从？
  以下内容来自本人微信公众号今天我们分享一篇发表在Nat Rev Clin Oncol上的综述，At the crossroads of immunotherapy for oncogene-addicted subsets of NSCLC。非小细胞肺癌（NSCLC）已成为精准医学的范例，通过发现多种特定致癌驱动基因突变定义了许多疾病亚型，并开发了一系列分子靶向治疗方案。在过去的十年中，针对NSCLC的免疫检查点抑制剂（ICIs）的研发也取得了快速进展，尤其是针对PD-L1-PD-1轴ICIs用于NSCLC的免疫治疗。尽管许多主要的NSCLC致癌驱动基因与ICIs的固有耐药相关，但某些对特定靶向治疗高度敏感的致癌基因亚型的患者也可能从免疫治疗中获益。然而，癌基因相关NSCLC患者有效的免疫治疗方法的开发却面临诸多挑战，如如何选择有效的预测生物标志物来筛选免疫治疗优势人群以及ICIs和靶向治疗的联合应用尚缺乏相关经验。因此，在特定的致癌驱动基因突变的情况下，ICIs单独使用、与化疗联合使用，甚至与分子靶向药物联合使用是否会为这些患者提供与其他NSCLC人群相当的生存获益仍然是一个悬而未决的问题。在这篇综述中，作者讨论了致癌驱动基因突变对ICIs疗效和肿瘤免疫微环境的影响，以及可以利用的潜在突破口，以克服针对致癌基因相关的NSCLC免疫治疗所面临的挑战。肺癌是导致癌症死亡的主要原因，全球肺癌发病率预计从2018年的170万新病例增加到2070年的每年380万例。过去几十年来，尽管肺癌的死亡率有所降低，但5年总体生存率（OS）仍然低至4-17％，具体取决于疾病阶段和地理因素。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80％以上，包括两种主要的组织学亚型：肺鳞状细胞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）。此外，对NSCLC的分子特征化进一步细化了这些肿瘤的分类和治疗，实际上已成为治疗决策的关键因素。大多数定义NSCLC分子亚型的驱动致癌基因编码的是受体和/或激酶，突变后会导致信号通路的持续活化，促进细胞生存和增殖。这些肿瘤细胞内在的致癌途径也会影响局部和全身的免疫环境，从而有助于肿瘤逃避免疫监视和抗肿瘤免疫应答。因此，准确识别不同肿瘤组织中免疫细胞的组成和功能变化对于理解这种肿瘤异质性的机制以及指导免疫调节策略的临床应用至关重要。在肿瘤进展过程中，癌细胞可以通过不同的方式逃避抗肿瘤免疫应答。基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗，如针对CTLA4或PD-L1-PD-1轴的拮抗抗体，可以恢复或增强主要由T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。这些免疫检查点抑制剂（ICIs）已被证明对肺癌治疗有效，在晚期疾病患者中观察到持久的治疗反应，约占10-15％。然而，越来越多的临床证据表明，某些致癌途径的激活与非T细胞炎症性肿瘤微环境（TME）和ICIs治疗抵抗相关。在该综述中，作者总结了关于NSCLC各种致癌驱动基因对TME和ICIs应答的现有证据。此外，作者讨论了可能的突破口，以克服由致癌基因引起的ICIs的原发性耐药。LUAD的遗传景观主要由KRAS和EGFR的突变所主导，晚期LUAD患者中以上两个基因的突变率高达30％（图1a）。使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）特异性靶向突变型EGFR是首个基于致癌基因的治疗方法，相较于标准一线化疗，该方法为EGFR突变NSCLC患者带来更好的疗效。这一突破是在发现EGFR TKI的早期研究中观察到的临床反应仅限于具有常见的EGFR激活突变的肿瘤患者之后取得的。如今，第三代EGFR TKI已被用于EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗，第四代EGFR TKI正在进行临床试验。在EGFR靶向治疗成功之后，NSCLC中的其他常见致癌驱动基因也成为可治疗的靶点，包括ALK、ROS1、NTRK和RET融合以及HER2（ERBB2）、BRAF和MET 14外显子（METex14）跳跃突变（图1a）。此外，KRAS G12C特异性抑制剂sotorasib和adagrasib目前也被成功用于KRAS突变型NSCLC的靶向治疗。LUSC是NSCLC的另一种主要组织学亚型，通常由抑癌基因失活所致，如TP53（60％）、PTEN（10％）或LKB1（5％），这导致LUSC无法进行靶向治疗。LUSC中可能存在FGFR（20％）、PI3K（20％）或EGFR（5％）信号通路的激活，但相应的分子靶向治疗的疗效尚未得到证实。广谱FGFR TKI erdafitinib在早期临床试验中的初步结果显示出对多种FGFR突变型肿瘤的良好抗肿瘤活性，包括LUSC和LUAD，其ORR分别为27％和14％。EGFR突变型或ALK重排的LUSC患者似乎可以从相应的分子靶向治疗中获益，但其持续缓解时间似乎要比携带相同驱动基因突变的LUAD患者要短。值得注意的是，尽管NSCLC组织学之间在基因和免景观景上存在特定差异，但数据表明ICIs在LUSC和LUAD患者中具有类似的抗肿瘤疗效（例如，在一线铂类化疗后使用二线纳武利尤单抗单药治疗的2年OS分别为23％和29％）。因此，在这种背景下，进一步了解与特定致癌基因“野生型”患者相比，PD-L1-PD-1轴阻断是否能够为特定致癌基因驱动的NSCLC患者带来类似的生存获益，甚至是否某些特定基因亚型的NSCLC患者接受免疫治疗可以获得比靶向治疗更大的生存获益？这是一个非常重要的临床问题。在癌基因驱动的NSCLC中，PD-L1-PD-1阻断的益处通常有限。然而，应该考虑到NSCLC的基因组亚型在临床和生物学上存在多样性；因此，无论是在不同基因组亚组之间，还是在由特定驱动基因改变所定义的亚组间，这些癌症对免疫治疗的敏感性可能存在异质性。此外，目前关于抗PD-(L)1抗体在癌基因驱动NSCLC的不同亚组患者中的疗效的大部分临床数据来自ICI单药治疗的回顾性研究，联合治疗在这类患者中的疗效的前瞻性数据十分有限（表1、表2）。因为特定驱动基因突变的NSCLC患者（例如EGFR、ALK或ROS1）往往会被排除临床试验，或者大多数研究中并没有规定进行全面的基因组分析。总体而言，在分析NSCLC基因组亚型免疫治疗的临床疗效时，通常从不吸烟或仅轻度吸烟的患者似乎很少或没有从抗PD-(L)1抗体单药治疗中获益。相比之下，既往或仍然吸烟的患者往往有更好的临床疗效。因此，在评价特定NSCLC基因组亚型对ICIs的敏感性时，烟草暴露可能是一个相关因素。事实上，更频繁的烟草暴露与更高的肿瘤PD-L1水平和肿瘤突变负荷（TMB）相关，这些因素已被证明能够预测癌基因驱动NSCLC患者的抗PD-(L)1治疗的临床获益。因此，考虑到以上因素，并为提供更具结构性的综述，作者根据吸烟史中定义的基因组改变的频率，将抗PD-(L)1抗体在不同亚型的癌基因驱动NSCLC中的临床疗效总结为两个主要组别（图1b）。EGFR最常见的激活改变包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变，这两种突变占NSCLC EGFR突变的90%。根据OncoKB精准肿瘤学知识库的定义，这两种EGFR的致癌突变属于1级可操作的变异，因为它们已获得FDA批准作为NSCLC EGFR TKI治疗的预测性生物标志物。一项III期临床试验对比了抗PD-(L)1抗体单药与化疗在既往接受过EGFR TKI治疗和/或含铂化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效。结果表明，与多西他赛相比，ICI单药治疗并不能显著改善患者的OS（HR为0.88-1.24）。后来的前瞻性单臂临床试验也证实了这一结果。该试验纳入97例EGFR突变NSCLC患者，接受三线或后线度伐利尤单抗治疗，ORR为11%，中位PFS不超过2个月。同时，几项回顾性研究和一项荟萃分析的结果也支持以上结果（表1）。此外，一项评价抗PD-1单抗在EGFR突变NSCLC患者中的单臂II期临床试验也因为结果不满意而被提前终止，该试验未观察到单药帕博丽珠单抗在未接受治疗的PD-L1表达（肿瘤比例评分（TPS）≥1%）的EGFR突变NSCLC患者中的治疗响应。携带非敏感和/或罕见EGFR突变的NSCLC患者，如20外显子插入，似乎同样对抗PD-(L)1单抗单药治疗未显示出良好治疗反应。值得注意的是，EGFR突变NSCLC通常与较低的PD-L1表达（大约50%的TPS&lt;1%）和较低的TMB（中位数小于3个突变每兆碱基(mut/Mb)）相关，这至少可以在一定程度上解释这些患者对ICI的反应性差。HER2突变（主要是20外显子插入）被认为是OncoKB 1级可靶向的靶点。基于II期DESTINY-Lung02试验的数据，HER2靶向抗体偶联药物德喜曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）已被FDA批准用于先前接受治疗的晚期HER2突变NSCLC患者。接受德喜曲妥珠单抗患者的ORR为58%，中位反应持续时间（DoR）为8.7个月。与之前的DESTINY-Lung01试验的数据一致，DESTINY-Lung02试验结果表明HER2突变非鳞状细胞NSCLC（即LUAD）患者中，不论HER2蛋白表达或突变亚型如何，患者的ORR为55%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。HER2突变的LUAD与EGFR突变的LUAD在流行病学背景上非常相似，主要发生在女性、年轻患者和/或没有吸烟史的患者。同时，HER2突变也与PD-L1低表达（大约50%的TPS&lt;1%）和低TMB（中位数小于3 mut/Mb）显著相关。同样，HER2突变LUAD对抗PD-L1抗体单药治疗的临床获益也非常有限，患者的ORR在7%至27%之间，中位PFS约为2个月（表1）。ALK和ROS1基因融合也是NSCLC中OncoKB 1级可靶向的靶点。ALK重排和ROS1重排的NSCLC具有类似的临床特征，同时他们对克唑替尼和洛拉替尼等ALK/ROS1-TKIs的敏感性类似。值得注意的是，ALK和ROS1融合阳性的NSCLC相对较高的表达PD-L1（TPS≥1%在约50%的患者中），但通常TMB最低（&lt;3 mut/Mb的中位数）。来自前瞻性单臂临床试验和两项回顾性研究的亚组分析数据表明，接受单药抗PD-(L)1抗体治疗的ALK重排NSCLC患者的ORR为0%。使用IMMUNOTARGET注册数据的一项回顾性研究也显示，在ROS1重排NSCLC患者中，单药抗PD-(L)1抗体治疗的疗效同样不佳，六名患者中只有一名患者达到了短暂的部分缓解（ORR 17%）（表1）。然而，有个别病例报告报道了ROS1重排NSCLC患者对抗PD-(L)1治疗的持久反应，包括一例患者CR时间持续超过2年。需要值得注意的是，上述病例为ROS1融合的未知致癌性（MYH9-ROS1）患者。RET基因融合是NSCLC患者中另一个OncoKB 1级可靶向的靶点。此外，RET融合可以预测对FDA批准的选择性RET抑制剂pralsetinib和selpercatinib的高敏感性。与ALK或ROS1融合的NSCLC相似，RET融合肿瘤通常具有较低的TMB (&lt;2.5 mut/Mb)，但该亚型的PD-L1表达水平尚不确定。一项单中心回顾性研究显示，既往接受过治疗的RET重排NSCLC患者对PD-1抗体单药治疗具有较好的应答（ORR 37.5%，中位DoR 12.1个月，中位PFS 7.6个月）；然而，至少有两项其他的回顾性研究表明，该类患者接受PD-1抗体单药治疗后疗效较差，ORR &lt;10%，中位PFS&lt;3.5个月（表1）。此外，在一项纳入了70名接受过系统治疗的RET改变的恶性肿瘤患者的单中心研究中，结果表明，RET融合或突变的患者接受非ICI治疗（n=50；13例NSCLC）相对于接受ICI治疗（n=20；16例NSCLC）具有更低的治疗中断风险：HR为0.31，95% CI为0.16-0.62（P=0.0008），而对于RET融合的患者，HR为0.59，95% CI为0.25-1.4（P=0.24）。综合这些数据表明，在携带EGFR、HER2、ALK、ROS1或RET突变的NSCLC患者中，仅仅通过阻断PD-L1-PD-1通路所带来的的临床获益非常有限。值得注意的是，这些突变通常与既往无吸烟史相关联。在大多数国家，针对晚期EGFR突变、ALK重排或ROS1重排的NSCLC患者，分子靶向治疗（TKIs）是标准的一线治疗，因此必须优先考虑TKI治疗而不是ICI治疗。Pralsetinib和selpercatinib也已获得FDA批准，用于晚期RET重排NSCLC患者的一线治疗；然而，在许多国家，这些药物尚未获得一线治疗的适应症。在这种情况下，化疗联合免疫治疗（包括或不包括贝伐珠单抗）仍然被推荐为一线治疗。对于HER2突变的NSCLC患者，德喜曲妥珠单抗目前仅批准用于既往接受过治疗的患者。因此，在等待一线HER2靶向治疗III期临床试验结果的同时，HER2突变NSCLC患者的一线治疗仍然是化疗联合免疫治疗（包括或不包括贝伐珠单抗）。值得注意的是，尽管EGFR、HER2、ALK、ROS1或RET突变的NSCLC患者总体疗效较差，但对于所有临床有效的TKIs和化疗治疗后疾病进展的患者，仍应考虑单药抗PD-(L)1抗体治疗。此外，目前尚不清楚既往治疗是否会改变肿瘤微环境从而影响患者对免疫治疗的应答。由KRAS突变驱动的NSCLC通常与吸烟相关，相应地这些患者常常具有较高的TMB（7.8 mut/Mb）和较高的PD-L1表达水平。在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中，KRAS G12C突变也是OncoKB定义的1级可靶向靶点。FDA批准sotorasib作为KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向治疗药物，尽管仅观察到37%的ORR。在KRAS突变的NSCLC患者中，ICI也具有一定的临床疗效。在最初的III期试验中，与多西他赛相比，KRAS突变患者从抗PD-1抗体单药治疗中获得了较为显著的OS获益（CheckMate 057中纳武利尤单抗的HR为0.52，95% CI为0.29-0.95）。一项基于12个注册试验的荟萃分析显示，未经治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者接受单药ICI治疗的ORR为37%（KRAS G12C突变亚组为33%），这一结果与KRAS野生型肿瘤患者（33%）相似。KRAS突变型与野生型患者的中位OS也相当（分别为16.2个月和16.4个月）。在几项真实世界回顾性研究中，ICI在KRAS突变NSCLC患者中的疗效得到了证实，单药抗PD-(L)1抗体治疗的ORR超过20%，尽管中位PFS只有3个月（表2）。尽管如此，KRAS突变型NSCLC存在明显的生物学异质性。特别需要注意的是，三个肿瘤抑制基因（TP53、STK11和KEAP1）共突变已被证明可以影响KRAS突变NSCLC的生物学特性、免疫微环境以及最终对化疗和ICI的敏感性。多项研究表明，携带KRAS和TP53共突变的NSCLC患者可以从单药抗PD-L1-PD-1治疗中获益，而伴有STK11和/或KEAP1共突变的KRAS突变型患者预后通常较差（表2）。值得注意的是，STK11和/或KEAP1突变引起的TME的改变和对抗PD-(L)1抗体的耐药似乎依赖于KRAS突变状态。需要注意的是，不同的KRAS突变等位基因似乎不能预测免疫治疗疗效。对于KRAS突变型NSCLC的治疗，建议在等待选择性KRAS G12C抑制剂研究结果的同时，对于PD-L1 TPS≥50%的患者，应将单药抗PD-(L)1治疗作为一线治疗方案，或者不论PD-L1表达与否，将化疗联合免疫治疗（包括或不包括贝伐珠单抗）优先作为晚期KRAS突变NSCLC的标准一线治疗。鉴于越来越多的证据表明KRAS和STK11/KEAP1共突变肿瘤对抗PD-L1-PD-1通路单药治疗经常存在原发性耐药性，因此在选择一线抗PD-(L)1抗体单药治疗时需要慎重，即使在患者肿瘤PD-L1表达高的情况下也应如此。癌基因BRAF变异可细分为两个临床亚型，每个亚型约占所有BRAF突变NSCLC的50%：I类V600突变，通常与轻度吸烟或从未吸烟相关，是转移性NSCLC中的OncoKB一级变异（可使用达拉非尼与曲美替尼联合靶向治疗）；II或III类非V600突变，主要发生在吸烟者，目前没有可行的靶向治疗，并且与不良预后相关。目前关于抗PD-(L)1抗体在BRAF突变型NSCLC患者中疗效的数据很少，而且不同研究结果较为矛盾。此外，关于不同BRAF基因型疗效的数据更加有限。BRAF突变的NSCLC通常具有较高的TMB和PD-L1表达水平，尽管数据表明TMB和PD-L1都受到BRAF突变类型的影响(V600突变的肿瘤TMB 3.5-4.9Mb，非V600突变的肿瘤8.8-9.6Mb；PD-L1分别为73-75%和37-56%)。至少有四项回顾性研究报道了抗PD-(L)1抗体单药治疗对BRAF突变NSCLC具有低到中等的临床活性(ORR为20-28%，中位PFS约为4-5个月)(表2)。BRAF V600突变肿瘤患者的治疗获益可能尤为有限，一项研究报告ORR仅为9%，ICI治疗时间低至1.9个月。然而，多项研究报告了不同BRAF突变类型之间的一些持久的抗肿瘤反应。事实上，在一项接受抗PD-(L)1单抗治疗的NSCLC患者的大型研究中，在所有基因组亚组中，BRAF突变NSCLC患者的ORR最高(62%)，PFS(两个独立队列中分别为7.4个月和7.6个月)和OS(两个队列中分别为35.6个月和17.8个月)最长(表2)。值得注意的是，来自其中一个队列的数据还表明，与非V600突变的患者相比，BRAF V600突变的肿瘤患者的中位PFS和OS持续时间更长(分别为9.8个月对5.4个月和20.8个月对14.9个月)。造成以上差异的原因目前尚不清楚，但这些结果再次表明，癌基因驱动因素本身并不是ICIs敏感性或耐药的主要决定性因素。虽然同属OncoKB 1级适应症，对于EGFR突变或ALK/ROS1重排的NSCLC患者，靶向治疗无疑最佳的治疗选择，而目前BRAF V600突变NSCLC患者的最佳一线治疗尚不清楚，因为据报道，部分患者能从免疫治疗治疗中获得持久的临床获益。根据目前的数据，尽管在这些患者中，达拉非尼和曲美替尼联合应用可能更加优于ICIs，但对于PD-L1 TPS≥为50%的患者，抗PD-(L)1抗体单药治疗同样也是合理的治疗方案。同样，无论患者的PD-L1表达状态如何，化疗联合免疫治疗（包括或不包括贝伐珠单抗）也可以作为合理的治疗方案。其他可能支持优先使用免疫治疗论点的数据主要来自黑色素瘤领域。在一项涉及晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者的III期临床试验中，在病情进展时接受ICIs双药联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹单抗)，然后接受BRAF靶向治疗(达拉非尼+曲美替尼)的患者，与接受相反治疗顺序的患者相比，具有更好的OS。事实上，临床前数据表明，对BRAF和MEK抑制剂的获得性耐药可能会影响对ICIs的反应，反之亦然。这些发现是否也适用于NSCLC仍有待在大样本队列中证实，同时，由于这一点同样具有深远的临床意义，因此未来值得进一步研究。MET剪接位点突变或其他突变导致的METex14是NSCLC已知的癌基因驱动因素，同样也预示着患者对MET TKIs（如卡马替尼和替波替尼）具有显著的临床敏感性（OncoKB 1级可操作靶点）。与其他致癌驱动因素类似，如BRAF，在METex14 NSCLC患者中，关于ICI疗效的证据有限且存在争议。然而，对未经选择的患者而言，ICI单药治疗在该类患者中临床应用的数据较为有限。尽管在一些病例报告中报道了持久的治疗反应，但至少三项回顾性研究表明，该类患者接受ICI单药治疗后ORR&lt;20%，中位数PFS明显短于5个月 (表2)。因此，MET TKIs可能是METex14 NSCLC患者的首选治疗方案。然而，除美国以外，这些药物并没有获批进入METex14 NSCLC患者的一线治疗。因此，对于PD-L1 TPS≥50%的患者，抗PD-(L)1抗体单药治疗也是晚期METex14 NSCLC的有效且被接受的标准一线治疗方案，同样，不论PD-L1表达状态，化疗联合免疫治疗（包括或不包括贝伐珠单抗）也同样可以用于该类患者的标准一线治疗。迄今为止，描述和表征肿瘤-免疫相互作用的回顾性和前瞻性研究主要旨在筛选可能从ICI中获益的优势人群。根据肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的空间分布，肿瘤可以被分类为免疫炎症型、免疫排斥型或免疫荒漠型。免疫炎症型或&#34;热&#34;肿瘤的特征是T细胞浸润、IFN-γ信号和PD-L1高表达，并且通常具有较高的TMB，因此更容易对ICI产生反应。相反，非炎症型的&#34;冷&#34;肿瘤（免疫排斥型和免疫荒漠型）以低TMB、MHC-I和PD-L1表达水平，以及淋巴细胞浸润较少为特征，因此很少对ICI单药治疗产生反应。在这里，作者强调了特定致癌基因突变在塑造NSCLC TME关键生物过程中的重要作用，并讨论了与ICI耐药可能相关的机制（图2a）。有证据表明，致癌信号通路激活可以功能性地损害肿瘤的免疫原性，从而通过几个关键过程促进对ICI的耐药，包括T细胞排斥、诱导调节性T细胞和髓系抑制细胞（MDSCs）、IFNγ信号功能失调和PD-L1表达增加。KRAS突变与具有更高水平的促炎细胞因子和趋化因子、T细胞浸润和肿瘤免疫原性的炎症型肿瘤微环境相关，因此对抗PD-(L)1抗体治疗有良好的临床反应。然而，KRAS和MYC之间的协同作用可以通过CCL9和IL-23介导的巨噬细胞募集和PD-L1介导的T细胞抑制导致肿瘤高度增殖，形成一个炎性、血管生成但免疫抑制的基质微环境，这一点已经在NSCLC小鼠模型中得到证实。与以上发现一致，有研究已经证明KRAS激活通过上调MYC来抑制I型和II型干扰素基因的表达，导致富含免疫抑制细胞且缺乏功能性细胞毒性T细胞浸润的炎性微环境。这些结果提示了KRAS突变NSCLC免疫逃逸的潜在机制。研究表明，在KRAS突变的NSCLC中，高TMB反映了基因组的不稳定性，并确实与DNA复制和损伤修复（DDR）通路的改变密切相关。这些发现与KRAS突变更常见于缺失错配修复的胃癌的事实一致。此外，一些KRAS、BRAF和PIK3CA的致癌基因突变可以产生新抗原肽表位，这些突变经常发现于对ICI有反应的患者中。这些结果表明，NSCLC的突变异质性对于免疫治疗的反应至关重要。然而，肿瘤特异性新抗原编码的体细胞突变的丧失，无论是通过克隆选择、表观遗传抑制还是拷贝数丧失，可能会导致后续的免疫逃避和肿瘤进展。有趣的是，有证据表明，致癌的KRAS信号通过稳定LUAD细胞中PD-L1（CD274）的转录本上调PD-L1的表达，从而为KRAS突变NSCLC对抗PD-L1-PD-1的治疗反应提供了另一种机制。特别需要注意的是，与单独携带KRAS或TP53突变的肿瘤相比，同时存在KRAS和TP53突变的NSCLC表现出更高水平的PD-L1表达和CD8+ T细胞浸润，以及TMB增加，暗示这两个信号通路对肿瘤免疫原性具有协同和互补作用。然而，数据表明，KRAS和TP53可能通过激活ARF6-AMAP1通路，稳定细胞表面的PD-L1，并将MDSC招募到TME从而促进肿瘤免疫逃逸。STK11失活突变和KRAS共突变与肿瘤免疫细胞浸润减少和对ICI反应较差相关。出乎意料的是，STK11缺失由于会抑制同源重组修复而导致DNA双链断裂修复缺陷，从而导致TMB增加。尽管STK11缺失与高TMB相关，因此有大量的新抗原产生，但KRAS和STK11共突变将会使TME转变为抑制性微环境。STK11缺失会增加丝氨酸的利用和S-腺苷甲硫氨酸的合成，他们是DNMT1、EZH2和其他可能影响免疫识别相关基因表达的表观遗传沉默酶的底物。事实上，STK11缺失通过DNMT1和EZH2的过度激活以及干扰素基因刺激物(STING)的转录沉默而导致对细胞质双链DNA检测不敏感，从而减少I型干扰素和趋化因子(如CXCL10)的表达，最终导致T细胞排斥。值得注意的是，由于自噬增加和抗原肽的免疫蛋白酶体降解减少，STK11缺乏还导致MHC复合体中的抗原提呈受到限制。此外，在STK11缺陷的肿瘤细胞中观察到PD-L1表达水平降低，这可能会影响抗PD-(L)1抗体治疗的疗效。类似地，KRAS突变NSCLC同时存在KEAP1失活突变，同样也具有独特的基因表达谱，并且与T细胞浸润减少、I/II型干扰素和趋化因子表达减少相关。与KRAS突变肿瘤相反，EGFR突变的NSCLC通常TMB较低、CD8+ T细胞和NK细胞浸润更少、T细胞受体（TCR）有限，而有Treg的浸润水平更高，这可能解释了EGFR突变NSCLC对ICIs疗效差的原因。然而，令人惊讶的是，一例病例报告显示一位NSCLC患者，在EGFR TKIs获得性耐药后，由于患者存在EGFR 19外显子缺失、TP53 A116T和DENND6BR398Q突变，因此患者有更高的克隆新抗原及高反应性的T细胞，最终该患者从ICI治疗中获益。EGFR突变NSCLC中PD-L1的表达存在矛盾的情况。大型队列研究表明，EGFR突变NSCLC普遍具有较低的PD-L1表达水平。这种观察结果可能可以通过IRF1的失活来解释，因为EGFR通路信号的持续活化会抑制IFNγ诱导的PD-L1表达。相反，其他研究表明，EGFR突变NSCLC中PD-L1表达上调。这些差异至少部分可能反映了不同的PD-L1检测方法以及在进行PD-L1检测时是选择肿瘤细胞染色还是免疫细胞染色。与EGFR突变的NSCLC类似，ALK重排的NSCLC通常是非免疫反应性肿瘤，具有低TMB和有限的T细胞浸润。此外，来自接受ALK TKIs治疗的ALK重排NSCLC患者的肿瘤样本显示，与治疗前相比，TKI治疗后抗原呈递相关基因、肿瘤新抗原和突变负荷的表达水平下调，这可能进一步限制了特异性抗原激活的免疫细胞。有研究报道NSCLC中MET扩增可降低STING mRNA稳定性，导致一型和二型干扰素反应受损、肿瘤浸润CD8+ T细胞和NK细胞水平降低、肿瘤免疫原性降低以及对ICI耐药。在临床前模型中，使用MET抑制剂通过上调STING以及随后的CXCL10和CCL5的产生可以重塑TME，从而克服对ICI的耐药。然而，对于METex14是否适用于这一情况，需要进一步评估，因为有人认为METex14 NSCLC可能是一种不同的疾病类型。KRAS突变可以促进免疫抑制性TME，最终导致对ICI耐药。KRAS突变导致下游多种信号通路激活；例如，诱导NF-κB可以激活多种细胞因子和趋化因子的产生，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、CXCL1/2/5、CCL2、GM-CSF和其他由KRAS调控的细胞因子。KRAS突变还可以通过经典的RAF-MAPK和PI3K信号通路诱导细胞因子（如IL-10和TGFβ）产生。在KRAS突变的NSCLC中，SKT11缺失进一步增加IL-6的产生，从而导致免疫抑制性中性粒细胞的募集，并与T细胞浸润减少和更高水平的T细胞耗竭标志物表达相关。事实上，KRAS下游多种抗炎细胞因子的积极分泌与多种免疫细胞的招募和/或分化有关，如MDSCs、免疫抑制性巨噬细胞、中性粒细胞、Treg和Th17细胞，这可能限制了抗肿瘤免疫反应。对于EGFR突变的NSCLC，单细胞分析显示肿瘤细胞表达高水平的免疫抑制性细胞因子，包括CCL18、CXCL1、CXCL3和IL-1β，而EGFR野生型则表达促炎细胞因子CXCL5、IL-7、IL-18和IL-32。与这些发现一致，EGFR突变的NSCLC中的T细胞也表达高水平的免疫抑制性细胞因子，如CCL4、CXCL17和IL-1β。类似地，EGFR突变肿瘤的巨噬细胞产生高水平的细胞因子，包括CCL2和CXCL17，这些细胞因子促进MDSC和巨噬细胞的招募。同时，EGFR突变肿瘤巨噬细胞CCL3、CXCL9和CXCL10的表达水平降低，这些细胞因子可以招募效应T细胞。因此，EGFR突变NSCLC中的细胞因子主要起到招募和支持免疫抑制性细胞（如MDSCs、Treg细胞和肿瘤相关巨噬细胞）的作用。CD73-腺苷途径被认为是TME中导致免疫抑制的另一个重要机制。据报道，与EGFR野生型NSCLC相比，EGFR突变NSCLC表达更高水平的CD73，这是一种细胞表面的胞外核苷酸酶，可以将AMP转化为腺苷。由此产生的细胞外腺苷过多积累可以削弱T细胞、NK细胞、巨噬细胞和DCs的抗肿瘤活性，同时可以促进Treg和MDSCs的浸润。这些发现强调了EGFR致癌信号通过另一种机制促进NSCLC中的免疫逃逸。ICIs可以重新激活T细胞的功能和增殖，尽管肿瘤特异性T细胞的初次激活和分化需要有效的肿瘤抗原呈递。因此，抗原呈递机制的缺陷可能导致肿瘤抗原无法被识别，从而提供了另一种免疫逃逸机制。MHC（HLA）基因的下调会导致肿瘤细胞抗原呈递减少，从而导致免疫忽视。实际上，NSCLC中HLA I类位点的杂合性丧失（LOH）是一种常见现象（发生在约40%的患者中），可能是一种逃避免疫监视的机制。携带杂合性缺失的NSCLC富含新抗原，这些新抗原预计会与丢失的HLA等位基因编码的MHC分子结合，并与PD-L1表达上调和免疫激活相关的mRNA显著增加有关。然而，迄今为止，尚未有研究广泛分析NSCLC的各个肿瘤依赖亚群的HLA LOH。在癌症患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表现出明显的异质性；然而，考虑到肿瘤内T细胞的特异性并不明确，TILs的不同T细胞亚群的功能相关性尚不清楚。使用ICIs阻断共抑制受体信号可以恢复TILs的功能，但是细胞和分子机制仍不清楚，因为肿瘤浸润T细胞通常表现出耗竭表型。此外，T细胞的激活需要与DCs相互作用，而DCs在协调T细胞功能方面起着重要作用，它们的特性也受到TME的调节。有趣的是，STK11突变的NSCLC与其TME中的AXL表达相关，AXL是一种酪氨酸激酶受体，作为调节抗原呈递细胞（APC）激活的先天性检查点。在KRAS突变和STK11缺陷的NSCLC小鼠模型中，AXL被发现能够抑制抗PD-(L)1抗体反应中DC产生的I型干扰素，并最终促进肿瘤的持续生长；通过联合使用AXL抑制剂bemcentinib可以克服这种对ICIs的抵抗。值得注意的是，在DCs中抑制AXL导致TCF1+PD-1+CD8+ T细胞的扩增，这是一种具有干细胞特性的关键T细胞亚群，与抗PD-(L)1抗体治疗应答相关。这一机制表明预先存在的抗肿瘤免疫反应的重要性，这种免疫反应可能会被ICI治疗重新激活。除了TCR的参与外，共刺激对于产生有效的T细胞反应和持久的抗肿瘤免疫记忆至关重要。除了由于DC不成熟而导致的共刺激缺陷外，肿瘤相关的DCs还上调了共抑制受体的配体，例如PD-1，抑制T细胞的活化。例如，研究表明包括NSCLC在内的肿瘤中成熟DCs高表达PD-L1，有趣的是，据报道PD-L1与CD80在同一个DC上（即在同一细胞表面）结合，抑制了这种共刺激配体与T细胞上的CD28的相互作用。在临床前模型中，PD-L1阻断中断了CD80的这种固有作用，增强了DCs对T细胞的CD80-CD28介导的启动作用。与这一机制一致，临床试验数据表明NSCLC患者接受阿替丽珠单抗治疗后OS获益与DC特征相关，这表明患者对ICI的反应可能在T细胞启动过程中就已经确定。实际上，在KRAS和TP53共突变的NSCLC小鼠模型中，肿瘤浸润T细胞的功能状态已经在肿瘤引流淋巴结中确立。在该模型中，对ICI的耐药与T细胞功能失调相关，其特征是缺乏效应分子和耗竭基因表达，尽管T细胞在肿瘤中已经充分激活且具有较高水平的浸润；在NSCLC患者的CD8+ T细胞中也观察到了类似的现象。值得注意的是，在小鼠模型中，给予IL-2和IL-12可以恢复效应T细胞的分化，并可以明显控制肺部肿瘤进展。目前有多种联合治疗方案正在进行临床试验，旨在与抗PD-L1-PD-1阻断剂联合应用以协同改善癌基因驱动NSCLC患者的临床疗效。其中，联合靶向治疗或化疗和/或抗血管生成治疗的联合策略较为多见（图2b）。将特定NSCLC驱动基因的小分子抑制剂与抗PD-(L)1抗体联合应用的理论基础是有说服力的。如上所述，癌基因EGFR或KRAS的下游信号已被证明能促使肿瘤细胞内源性表达PD-L1，从而导致免疫抑制作用。此外，有效的癌基因靶向治疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）介导一定程度的免疫调节作用，从而引发免疫系统的应激反应，增强PD-(L)1抗体的活性，或者仅仅减少肿瘤负荷，从而促进抗PD-(L)1抗体引发的抗肿瘤免疫反应。在携带KRAS G12C突变肿瘤的免疫功能正常的小鼠中，联合应用KRAS G12C抑制剂与抗PD-1抗体可以增加CD8+ T细胞和APC（包括表达MHC II的巨噬细胞和CD103+ DC）在TME中的浸润程度。同时还可以观察到肿瘤细胞单核细胞和中性粒细胞趋化因子的产生减少，以及由I型和II型干扰素以及IFNγ驱动的基因表达增加。然而，值得注意的是，KRAS G12C抑制剂和抗PD-1抗体的联合应用仅在高免疫原性的肿瘤模型中表现出协同作用，而在对ICI原发耐药的模型中没有表现出协同作用。EGFR TKI治疗可以改变TME，可能影响对ICI的反应。有趣的是，多种EGFR TKI降低NSCLC细胞的PD-L1表达，并且与免疫抑制性巨噬细胞和Treg细胞在肿瘤内浸润程度减少以及DCs、NK细胞和效应T细胞的浸润增加相关。这些效应至少部分归因于EGFR TKI诱导CXCL10的分泌（用于招募CD8+ T细胞）并抑制CCL22的产生（用于招募Treg细胞）。EGFR TKI相关的其他免疫调节机制包括在IFNγ刺激下上调MHC I和MHC II的表达以及降低抗吞噬蛋白CD47的表达，从而改善DC功能和T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。这在一定程度上反映了EGFR靶向药物诱导抗肿瘤免疫反应的能力。对EGFR（或ALK） TKI治疗前后收集的NSCLC活检样本进行全外显子组和RNA测序显示，应答的患者治疗后出现了明显的抗肿瘤T细胞浸润，而进展后的患者或非应答患者中未观察到这种现象。与这些发现一致，临床数据表明，在对早期EGFR TKI产生耐药后，继续使用第三代TKI（奥西替尼）无法有效改善T细胞浸润，可能是由于CD73的上调和/或Treg细胞的浸润。总之，这些发现为KRAS G12C抑制剂、EGFR TKI或其他分子靶向药物(如ALK抑制剂)与抗PD-(L)1抗体联合治疗癌基因驱动的NSCLC提供了令人信服的生物学基础。然而，这种组合方案通常毒性过大，导致许多临床试验提前终止，而且似乎没有比单独的分子靶向治疗具有更好的疗效(表1和表2)。在其他各种癌症类型的研究中，BRAF和MEK抑制剂均表现出与肿瘤细胞相关的多种免疫刺激效应，包括上调肿瘤相关抗原、改善抗原呈递、增加PD-L1表达、招募T细胞、诱导免疫细胞死亡以及下调与免疫抑制性肿瘤微环境相关的细胞因子（包括IL-1、IL-6、IL-8和VEGF）。与这一观点一致，MEK抑制剂曲美替尼可以促进T细胞向干细胞样记忆表型重编程，促进抗肿瘤功能，并减少肿瘤相关M2表型巨噬细胞和MDSCs的丰度。这些发现提示在PD-(L)1抑制剂与MEK抑制剂联合应用中的潜在益处。在各种癌症的临床前模型中，BRAF和/或MEK抑制剂与抗-PD-L1抗体的联合应用可以显著增强抗肿瘤活性。在患有晚期BRAF突变黑色素瘤的患者中，将抗-PD-(L)1抗体添加到BRAF和MEK抑制剂的一线治疗中并不能改善患者的部分缓解率，但似乎延长了治疗反应的持续时间。此外，治疗后也显著增加了T细胞浸润、MHC表达和T细胞炎性基因表达谱的改变，尽管伴随着毒性事件发生率的上升。目前尚不清楚以上获益是否在BRAF突变NSCLC患者中是否也成立。总之，缺乏炎性TME可能是癌基因驱动NSCLC患者对ICIs治疗反应欠佳的原因。TKI获得性耐药的患者对ICIs的ORR较低，这似乎是由免疫抑制TME介导的。考虑到这些数据，未来的临床研究中需要仔细评估靶向治疗联合ICIs的益处/风险比。已经证明，在ICI治疗中添加铂类化疗药物可以扩大EGFR野生型和ALK野生型NSCLC患者对免疫治疗的临床获益。此外，临床前研究表明，某些化疗药物可以诱导ICD，包括NSCLC模型中的铂类化疗药物。然而，化疗与ICI联合治疗的协同效应或加法效应目前还大多未知。相比之下，众所周知，肿瘤可以分泌血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGFA）、转化生长因子β（TGF-β）和前列腺素E2，导致局部和全身免疫抑制。在临床前模型中，使用VEGFA中和抗体或TKI或其他靶向VEGFA受体(VEGFRs)的药物使血管正常化，可以对TME进行重编程，并介导免疫刺激效应，从而增加肿瘤活化T细胞的浸润，并伴随Treg、肿瘤相关巨噬细胞和MDSC耗竭、DC成熟和髓系细胞PD-L1的下调。从临床角度来看，关于特定基因亚型的NSCLC患者接受免疫治疗以及联合抗血管生成治疗的疗效证据非常有限。大多数这类方案的研究排除了EGFR突变或ALK重排的肿瘤患者，因为ICI单药在这些亚组中的疗效较差。目前可用的临床证据较为匮乏，主要是根据KRAS突变状态进行的亚组分析（表2）。IMpower150中的一个亚组分析结果表明，与化疗单独联合贝伐珠单抗或阿替丽珠单抗相比，KRAS突变NSCLC患者可以从四药联合方案中获益，而KRAS野生型患者似乎从每种方案中获得类似的获益。然而，来自FDA提交的注册试验数据的汇总分析发现，KRAS突变NSCLC患者和KRAS野生型患者在化疗联合免疫治疗中的ORR和中位OS上具有相似的结果。联合抗CTLA4抗体与抗PD-(L)1抗体和铂类化疗的联合方案的临床效益似乎也与KRAS突变状态无关。值得注意的是，化疗联合免疫治疗（无论是否联合贝伐珠单抗）的获益大小可能会受到KRAS共突变基因的影响。在IMpower150的亚组分析中，KRAS和TP53共突变的NSCLC患者从化疗联合免疫治疗加贝伐珠单抗治疗中的获益最大：中位OS为30.9个月，而单独化疗联合免疫治疗和化疗加贝伐珠单抗治疗组分别为11.7个月和9.5个月。相反，KRAS和STK11/KEAP1共突变亚组不论何种治疗方式其生存获益相似，分别为11.1、7.9和8.7个月，提示这些亚型患者本身预后较差。在IMpower150的早期亚组分析中，与化疗联合贝伐珠单抗相比，具有经典EGFR突变的亚组接受化疗联合免疫治疗及贝伐珠单抗治疗的患者的PFS和OS显著延长（PFS HR 0.41，95% CI 0.23-0.75；OS HR 0.31，95% CI 0.11-0.83），与整体人群的结果一致。相比之下，接受卡铂、紫杉醇和阿替丽珠单抗与接受卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗的患者之间未观察到统计学上显著的生存获益差异。然而，该试验EGFR突变亚组的更新结果显示，在额外20个月的随访后生存益处（PFS和OS）消失，尽管HR仍然在数值上支持四药联合方案。最近，来自III期研究ORIENT-31的结果显示接受抗PD-1抗体信迪利单抗加贝伐珠单抗生物类似物IB305和含铂双药化疗的四药联合方案相比于单独化疗有显著的PFS获益（中位数6.9个月对比4.3个月；HR 0.46，95% CI 0.34-0.64；P &lt; 0.0001）。实际上，这项前瞻性随机研究是首个显示在EGFR突变NSCLC患者中，化疗联合免疫治疗加抗VEGFA抗体具有显著生存获益的研究。这些结果在临床上具有重要意义，并且提示阻断PD-L1−PD-1和VEGFA–VEGFR通路可能能够为EGFR突变肿瘤患者带来持续临床获益。值得注意的是，在这项试验的第二次中期分析中，接受化疗和信迪利单抗加安慰剂的患者的PFS也比仅接受化疗加安慰剂(HR 0.72，95%CI 0.552-0.948；P=0.018)的患者得到显著改善。这些数据表明，四药联合方案为患者所带来的益处不仅来自于抑制血管生成(这已被证明是EGFR突变NSCLC的一个重要标志)，还来自于抗PD-(L)1治疗。鉴于在几个癌基因驱动NSCLC亚群中，PD-L1-PD-1轴似乎不是主要的免疫逃逸途径，识别其他可治疗的免疫逃逸机制可能有助于逆转这些肿瘤亚型对免疫治疗的耐药（图2）。探索能够增加肿瘤细胞免疫原性或（重新）激活抗肿瘤免疫反应的免疫调节策略可能会这些亚型的NSCLC开辟新的、令人兴奋的治疗途径。目前可与抗PD-(L)1抗体联合治疗的其他靶点包括CTLA4、LAG3和TIM3，它们是耗竭T细胞的共抑制受体和标志物；TIGIT是另一种共抑制受体，直接抑制TCR信号，并通过与相同配体竞争间接抵消T细胞和NK细胞中的CD226的共刺激功能；BTLA由T细胞表达，并与APC和肿瘤细胞上表达的疱疹病毒进入介质（HVEM）结合，导致TCR信号的负调控。这一策略可能在存在基线抗肿瘤免疫反应的情况下有效。因此，免疫热肿瘤为新的基于ICI的单药治疗或联合治疗策略提供了丰硕的基础。目前，针对共抑制受体的新型单克隆抗体或双重免疫调节双特异性抗体在NSCLC患者中的疗效的相关临床试验正在进行。目前，对增强共刺激受体的激活信号也越来越受到关注。ICI可以与各种共刺激分子的激动剂结合，例如OX40、CD27、CD28、CD137和GITR，所有这些分子都可以增强T细胞的扩增和效应功能，同时下调Treg的免疫抑制功能。然而，对健康志愿者使用激动性抗CD28抗体的临床试验，以及对实体瘤患者（包括NSCLC）使用抗CD137抗体的试验却报告了较为严重的安全性事件，因此需要谨慎开发其他的激动性抗体。因此，目前研究人员正在探索替代的靶向方法，包括双特异性抗体或其他结构的T细胞受体结合剂，其中结合部分针对OX40、CD28或CD137以及共抑制受体。通过同时靶向TME中有选择性表达的共刺激通路和共抑制受体，这种方法可能提供了一种更安全的方式来向T细胞提供适当的激活信号。FDA最近批准的实体瘤适应症突出了双特异性药物利用抗肿瘤免疫的潜力，目前正在进行NSCLC患者的临床试验。由于基因组应激和DDR机制的改变，癌细胞常常在DDR途径中存在缺陷，从而导致DNA在细胞质中积累，这可以通过STING信号通路激发抗肿瘤免疫反应。因此，通过靶向其他DDR途径来加剧DNA损伤的药物已被证明具有治疗相关的免疫调节效应。例如，PARP抑制剂已获批用于治疗携带同源重组修复途径缺陷的癌症，并已显示出强大的Ⅰ型干扰素和T细胞趋化因子（如CXCL10和CCL5）分泌能力，以及DCs中STING信号的旁分泌活化能力。这些效应最终可能导致MHC II分子和共刺激配体的上调，从而支持T细胞的启动。然而，PARP抑制剂在包括NSCLC在内的各种癌细胞中也可以上调PD-L1的表达，这是由于增强的Ⅰ型干扰素或IFNγ信号传导的结果。因此，各种ICIs已被成功地用于在临床前模型中增强PARP抑制剂的抗肿瘤活性，包括NSCLC。因此，靶向DDR通路也被认为是启动冷肿瘤(如EGFR突变和其他癌基因驱动的NSCLC)免疫反应的一种有希望的策略。数据显示，通过使用DNMT1和/或EZH2抑制剂进行治疗，表观遗传重编程是恢复STK11突变NSCLC中STING表达的一种策略，其他染色质修饰酶也可能是可行的治疗靶点。通过抑制ULK1或关键的下游调节因子来靶向自噬途径，以促进抗原肽的免疫蛋白酶降解和增强DC抗原呈递是增强STK11突变NSCLC的另一种有效策略，这种方法在小鼠模型中通过扩增CD8+ T细胞与抗PD-1抗体具有协同作用。在小鼠模型中，抑制AXL也可以增加KRAS和STK11共突变NSCLC对抗PD-1抗体的敏感性，增强DC产生的Ⅰ型干扰素应答，从而促进肿瘤相关TCF1+CD8+ T细胞的扩增。与这些临床前发现一致，一项Ⅱ期临床试验中的一部分晚期NSCLC患者从AXL抑制剂bemcentinib与pembrolizumab的联合治疗中获益。需要进一步的数据来确定STK11突变亚群的患者是否从这种方法中获益。然而，这些结果提供了鼓舞人心的证据，表明AXL抑制可以增加其他癌基因驱动的NSCLC对抗PD-(L)1抗体的敏感性。值得注意的是，该研究中包括了一组EGFR突变NSCLC患者。如前所述，腺苷途径已被确定为EGFR突变NSCLC中的另一种驱动免疫逃逸的机制。尤其是，EGFR突变的NSCLC细胞CD73的表达上调，并且暴露于抗CD73抗体可以改善EGFR突变LUAD小鼠模型中肿瘤内T细胞的组成和活性。此外，尽管在异种移植模型中，需要联合应用抗CD73和抗PD-L1抗体才能抑制肿瘤生长，抗CD73抗体单药治疗可减缓EGFR突变LUAD免疫功能正常小鼠模型中的肿瘤生长。目前，有临床试验正在评价单用针对腺苷途径的治疗药物或在此基础上联合抗PD-L1-PD-1轴抗体在EGFR突变NSCLC中的安全性和疗效。对于癌基因驱动的NSCLC中的其他主要免疫逃避途径尚待发现，但可能会提供新的治疗策略。目前，晚期NSCLC患者的治疗基于分子检测来确定预测性生物标志物，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、MET、RET或KRAS G12C等可行的癌基因驱动突变，以确定是否适合靶向治疗，并基于肿瘤细胞上PD-L1的表达水平来指导基于ICI的治疗决策。由于伴发的与临床意义相关的肿瘤异质性以及最终对所有靶向治疗耐药和缺乏预测治疗反应的有效生物标志物，这仍然是重要的研究挑战，这同时也强调需要寻找新的治疗策略用于NSCLC治疗。此外，更好地了解导致NSCLC中T细胞浸润较少和免疫功能紊乱的分子机制，将有助于开发新的药物和策略，扩大和改善当前免疫治疗的疗效。除公认的免疫治疗生物标志物，其他生物标志物，如与癌基因突变无关的免疫基因表达谱，也值得深入研究。然而，它们的预测价值尚未在临床试验中得到证实。因此，需要进一步确定其他有效的生物标志物，以精确预测癌基因驱动NSCLC患者ICI的疗效。