text: 山东大学齐鲁医院心血管基础研究取得系列重大进展
  近日，教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室在张运院士的领导下，在动脉粥样硬化基础研究领域中取得系列重大进展，在《自然通讯》（Nat Commun）、《美国科学院院报》（Proc Natl Acad Sci U S A）、《实验医学杂志》（J Exp Med）等国际一流专业期刊连续发表多篇研究论文，受到国际学术界的高度关注。
  其中，关于肥胖发病机制的有关研究成果在英国《自然通讯》（Nat Commun）发表。根据近年世界卫生组织的统计，全球成年人逾19亿人超重，逾6.5亿人肥胖。肥胖是动脉粥样硬化性心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等常见疾病的重要危险因素，但肥胖发生和发展的分子机制和干预靶点不明。脂肪生成和分解过程是调节甘油三酯-脂肪酸循环稳态和决定脂肪组织体积的关键因素。在脂解过程中，甘油三酯被水解而释放脂肪酸和甘油进入血液，其中甘油三酯脂酶（ATGL）是催化此过程的关键限速酶，促进ATGL表达或提高其活性有助于防治肥胖。RNA结合蛋白HuR可与靶基因mRNA的3’非翻译区上的富含腺苷酸/尿苷酸的元件结合进而增加mRNA的稳定性，最终使蛋白生成水平增加。已知HuR参与多个基因表达的转录后调控，影响炎症等多个病理过程。心血管实验室张文程教授的前期研究发现，HuR在内皮细胞中调节一氧化氮的生成，论文发表在美国《循环》杂志（Circulation, 2014;129:1428-39，张文程为第一作者），但HuR在脂肪细胞中的功能和作用尚无报道。张文程教授和张澄教授领导的课题组首次成功制备了脂肪组织特异性敲除HuR小鼠，发现高脂喂养状态下的HuR敲除小鼠的脂解过程明显受损，甘油三酯在脂肪和肝脏组织中大量累积，表现为更加严重的肥胖、胰岛素抵抗和脂代谢异常。进一步研究发现，脂解过程关键限速酶ATGL是HuR的靶基因，HuR可与ATGL mRNA直接结合，提高ATGL mRNA的稳定性，促进ATGL表达和脂解过程。临床研究证实，肥胖人群皮下脂肪组织中HuR的表达水平显著低于正常体重人群，且与个体的身体质量指数呈负相关关系。本研究进一步阐明了肥胖的发病机制，提示脂肪组织HuR基因可对抗由高脂饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗，有望成为治疗肥胖及其相关疾病的新靶点。该研究已发表于英国《自然通讯》杂志（Nat Commun, 2019;10(1):2375），5年影响因子13.092，心内科博士生李静媛为第一作者，张文程教授和张澄教授为共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
  关于β3肾上腺素能受体激动剂应用有关成果以直接投稿方式发表于《美国科学院院报》（Proc Natl Acad Sci U S A）。人体脂肪组织分为两类：白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪组织细胞含有脂滴，主要功能是储存能量，而棕色脂肪组织中代谢产热过程活跃，主要功能是维持体温。脂肪细胞的脂代谢过程受到细胞膜上β3肾上腺素能受体的调控。当交感神经兴奋时，神经末梢释放儿茶酚胺，作用于脂肪细胞膜表面的β3受体，可激活脂肪细胞内脂滴蛋白和一系列酯酶，激活脂降解过程。我们实验室的前期研究发现，在ApoE-/-或Ldlr-/-基因敲除所致脂代谢异常的小鼠中，低温环境能够显著促进棕色和白色脂肪降解，显著升高血脂水平，促进动脉粥样硬化的发生和发展（Cell Metab. 2013;18(1):118-29）。上述研究结果提示，目前临床使用的β3肾上腺素能受体激动剂可能具有促进动脉粥样硬化的不利作用。张运院士和瑞典卡罗琳斯卡终身教授、山东省泰山学者特聘专家曹义海教授共同领导的课题组发现，目前欧美国家常规治疗膀胱刺激征的药物米拉贝隆(mirabegron)是一种特异性β3肾上腺素能受体激动剂，这种药物是否促进脂肪组织降解和动脉粥样硬化病变尚无报道。张运院士和曹义海教授领导的课题组在野生型小鼠、ApoE-/-或Ldlr-/-基因敲除所致脂代谢异常小鼠以及ApoE-/-:Ucp1-/-基因双敲小鼠的研究中发现，米拉贝隆可显著增加脂肪组织对葡萄糖的摄取，促进白色脂肪棕色化和脂降解，提高小鼠代谢水平。此外，米拉贝隆显著提高ApoE-/-和Ldlr-/-脂代谢异常小鼠脂肪组织的脂降解水平，提高肝脏合成胆固醇能力，提升血脂水平，促进动脉粥样硬化病变的发生和发展。该研究成果提示，在应用米拉贝隆等β3肾上腺素受体激动剂时，如患者存在脂代谢异常，应高度关注血脂水平和动脉粥样硬化病变的发生和发展。该研究以直接投稿方式发表于《美国科学院院报》（Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(22):10937-42），5年影响因子10.414，心内科博士生隋文海为第一作者，张运院士和曹义海教授为共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
  关于亚临床甲状腺功能减退症有关研究成果发表于美国《实验医学杂志》（J Exp Med.）。亚临床甲状腺功能减退症（亚甲减）是指尚未出现甲状腺激素水平下降，而仅有促甲状腺激素（TSH）升高的状态，近年研究发现亚甲减可显著增加动脉粥样硬化的患病风险，但其分子机制不明。山东省立医院赵家军教授与山东大学齐鲁医院心血管实验室的张群业教授合作研究了这一问题。临床研究发现，亚甲减患者的动脉粥样硬化斑块发生率和血清炎症标志物水平显著高于正常对照人群，并与血清TSH水平显著正相关。课题组将Tshr-/-与ApoE-/-敲除小鼠杂交，发现Tsh基因敲除可延缓动脉粥样硬化，且斑块中巨噬细胞数量减少，炎症因子表达水平降低，提示TSH能够直接影响血管炎症，促进动脉粥样硬化。在巨噬细胞Tshr特异性敲除的ApoE-/-小鼠中，证明抑制单核细胞向斑块的募集是TSH抑制动脉粥样硬化和血管炎症的主要机制。该研究深化了亚甲减作为动脉粥样硬化危险因素的认识，并提示TSH是未来治疗动脉粥样硬化的潜在靶点。该研究已发表于美国《实验医学杂志》（J Exp Med. 2019;216(5):1182-98），5年影响因子13.258。山东大学博士生杨重博为第一作者，赵家军教授和张群业教授为共同通讯作者，山东省立医院和山东大学齐鲁医院为并列通讯作者单位。