text: 为什么要研究「醣分子」
  醣分子与生物体内各项生化反应密切相关，但醣分子仍是目前主要生物分子中，对于其结构、机制、合成技术等知之甚少的一块。中研院原子与分子科学研究所的倪其焜研究员，以化学动力学和量子化学为理论基础，并利用质谱仪高灵敏的特性，建立另一种醣分子结构鑑定的方式。
  醣类，和我们有何关系？
  核酸、蛋白质、醣、脂质，是生物体内四种最主要的生物分子。脂质结构相对简单，但是核酸、蛋白质、醣，都是巨分子，其结构相当复杂。综观过去半世纪以来的科学史，核酸与蛋白质的结构发现与相关技术开发，都成了科学发展中的重大里程碑。不过，唯有「醣类」仍充满的众多谜团待解。
  我们生活中部分常见的「醣类」。
  醣类由单醣分子组成，每一个单醣分子可由3到7个碳原子，和特定数目的氢、氧等原子组成。例如：我们耳熟能详的葡萄糖、果糖、半乳糖，都是由6个碳原子所组成的单醣分子，是分子式为C6H12O6的同分异构物，亦即拥有相同分子式，但结构式却不相同。其中葡萄糖和半乳糖的差別，只在连接到4号碳原子的OH官能基方向不同。
  2个单醣分子可以进行脱水反应后连结成双醣；3到10个单醣分子连结成的醣称为寡醣；更多个单醣分子组成的醣则称为多醣。
  我们每日热量主要来源淀粉、饮食调味用的蔗糖、果糖，都是属于醣类。不过，醣类并不只是作为热量的来源而已。
  近年来众多研究发现，醣类参与了多种生化反应、与疾病传染机制。
  例如，牛奶与母乳所含的醣类成分就有些微差距，能对婴儿肠道内细菌有不同的抑制和促进作用；又例如，禽流感的病毒会与特定的醣分子结合，因此检测或合成指定的醣分子，就可以发展成快筛鑑定禽流感病毒种类的工具。
  虽然与其他生物分子相比，醣类分子的结构看似单纯许多。以六碳醣来说，不同单醣分子的差异，只差在连接到不同碳原子的OH官能基，有不同的连接角度。但是，这一个小小的差异，却使得看似相似的醣分子，有着大量的排列组合方式。
  葡萄糖的首旋异构物，取决于一号碳原子上连接的OH官能基的角度。
  以上图的葡萄糖为例，将葡萄糖溶于水中，会出现「𝛂-葡萄糖」与「𝛃-葡萄糖」两种首旋异构物(或称变旋异构物)，两者的差异是：在天然的葡萄糖中，位于1号碳原子上的OH官能基，大概有40%的比例呈现连接角度向下，称之为𝛂-葡萄糖；有60%的比例呈现连接角度向上，称之为𝛃-葡萄糖。
  而当两个葡萄糖要结合成双醣时，两种首旋异构物的葡萄糖，各自会有四种不同的连接方式，如下图所示。因此光是由葡萄糖组成的双醣，就可以有八种不同的同分异构物。两个葡萄糖些微的不同键结方式，有时会有很不同的生化反应。
  首旋异构物「𝛂-葡萄糖」与「𝛃-葡萄糖」，在不同的连接位置、以不同的连接角度，可以结合成完全不同的双醣(同分异构物)。
  上图中，常见的麦芽糖，是由两个𝛂-葡萄糖组成，其中一个葡萄糖序号1的碳原子，与另一个葡萄糖序号4的碳原子相接，在符号上可写为：𝛂(1→4)。但如果把𝛂-葡萄糖改为𝛃-葡萄糖，但连接的方式相同时，则会形成人体无法消化的「纤维二糖」，符号上可写为：𝛃(1→4)。
  如果我们再继续将葡萄醣分子连接下去，4个葡萄糖分子相连就可以有928种组合，5个葡萄糖分子就会有上万种的组合。这些不同组合的葡萄糖，有着截然不同的结构，有可能会对应到完全不同的生化反应、或生理机制。
  结构，是了解化学反应的第一步。
  对于化学家来说，一个分子或物质的功能，取决于它所参与的化学反应。而化学反应是如何发生、为何发生，则取决于分子或物质的结构。因此，确立一个分子或物质的化学结构，是了解化学反应的第一步。
  尽管过去科学界已建立了核磁共振、质谱仪、液相／气相层析等，多种鑑定复杂分子结构的方式。但对于醣分子来说，由于种类过于多样、在生物体内的每一种的量都非常少、再加上目前沒有类似核酸或蛋白质的技术，可以将萃取后少量的醣分子复制，造成醣分子的结构鑑定非常困难。因而导致醣分子的研究发展，明显落后于其他生物分子。目前，学界多利用「质谱仪」来作为分析醣分子结构的工具。
  由于质谱仪的侦测能力最为灵敏，仅需要少量的样本就可以进行实验，正好适合醣分子多样却少量的特徵。
  当待测物分子因游离而带电，例如：被电子轰击、雷射游离、附着金属离子、或附着额外的电子、质子时，会产生带电分子。质谱仪是藉由量测带电分子的质量与电荷比例（m/z,质荷比），来分析待测物分子的质量。
  如果供给带电分子更多的能量，例如：经过碰撞或吸收光，带电分子会分解产生带电的碎片。这些不同质量的碎片因为所含原子组成的不同，会有不同的质荷比。由于这些碎片的原子组成，往往和原来分子的结构有关。因此藉由质谱仪量测这些碎片的电荷比例（m/z,质荷比），及其对应的强度，可以得知分析待测物分子的结构。
  我们以一个简单的蛋白质为例，来理解质谱仪用作定序的原理。假设有某一个已知质量的蛋白质，这个蛋白质是由4种不同的质量的胺基酸组成，而4种胺基酸排序后，可以有4!=24种排列组合的可能，如下图所示：
  4种胺基酸可以有24种排列组合，需要质谱仪分析待测的蛋白质是哪种组合方式。
  在质谱仪的实验中，我们可以将蛋白质分子打碎成质量不一致的碎片，并参考这些胺基酸的已知质量，就能进一步估计这些碎片是由哪一些胺基酸键结组成；只要碎片的形式够多，就可以藉此推估该蛋白质内的胺基酸序列，如下图所示：
  利用质谱仪，将蛋白质打散成不同质量的碎片，并利用碎片的质量，推测出各个碎片的胺基酸组成，最后排序出蛋白质的胺基酸序列。
  像这样的质谱鑑定技术，被广泛运用到日常生活。例如食安事件中，为了要确认食品中是否含有某些有害物质，就可以将食物样本送到质谱仪中，看所检测出来的质谱是否有对应到资料库中指定有害物质的质谱。
  只是，这种以资料库质谱比对的方式，对于醣分子的研究仍相当受限。以4个葡萄糖分子的组合为例，虽然相连起来会有928种4醣分子组合，但市面上目前仅能买到20馀种人工合成的4醣分子产品供质谱仪量测，要合成其他4醣分子也是耗时耗力，因此还远远无法建立起比对用的醣分子资料库。
  因应无法利用资料库比对的方式来鑑定待测的醣分子，倪其焜与研究团队所使用的方式，是以化学动力学和量子化学作为理论基础，以理论预测醣类分子获得能量后键结断裂的模式，再与质谱仪实验结果交互验证，以此发展出醣分子的质谱仪鑑定技术。
  以本文前述葡萄糖的两种首旋异构物为例，如同下图显示，这两种带金属钠离子的首旋异构物在质谱仪中，可以观察到在质荷比数值185处，𝛂-葡萄糖的讯号强度明显大于𝛃-葡萄糖。质荷比185的峰值，与带金属钠离子葡萄糖的质荷比203的峰值，刚好相差了一个水分子的分子质量，这代表𝛂-葡萄糖比𝛃-葡萄糖更容易失去了一个水分子(H2O)。
  𝛂-葡萄糖与𝛃-葡萄糖在1号OH官能基的连接角度不同，导致官能基上氢原子跃迁到2号官能基的能量障蔽不同，而使两种葡萄糖分子在质谱仪中，断裂出水分子的比例不一样。在质谱图中，可看出𝛂-葡萄糖在减少一个水分子的质荷比185处讯号强度，明显高于𝛃-葡萄糖。
  倪其焜团队从量子化学的理论计算发现：葡萄糖失去了一个水分子的机制，主要是由位置2的OH官能基里的氢原子，转移到位置1的OH官能基上的氧原子，再经由断裂位置1的C-O键，脱离一个水分子。
  由于𝛂-葡萄糖上，位置1与位置2的OH官能基距离，明显小于𝛃-葡萄糖上同样位置官能基的距离。因此，𝛂-葡萄糖上，位置2的OH官能基里的氢原子，要转移到位置1的OH官能基上形成水分子(H2O)的能量障蔽，明显小于𝛃-葡萄糖。
  因此，从质谱可以判断，质荷比185峰值较大者，对应的一定是𝛂-葡萄糖;质荷比185峰值较小者，则是𝛃-葡萄糖。
  同样的科学原理，也可以应用到各种双醣分子𝛂与𝛃两种不同连接角度的糖苷键、或醣分子末端的𝛂与𝛃不同角度的官能基。透过实验与理论的交互验证，就可以在欠缺醣分子资料库比对、仅拥有极少实验样本的情境下，精确地推论与鑑定出醣分子的结构。
  大家搞不清楚的混沌领域，是科学家开疆闢土的地方！
  倪其焜回顾醣质谱的研究歷程，其实也与过去中研院两任院长的研究有关。如前院长翁启惠最为知名的研究，就是开发出快速且大量的醣分子合成方式，近年来更将醣分子应用于癌症等治疗方式的研发。
  但早年研究醣分子时，发现醣分子不仅结构复杂难以分析，相比起蛋白质，醣分子在质谱仪内也难以游离、无法有效鑑定。倪其焜当时发现，主因为当时国际学术界对于醣分子游离的理论与数据解读有误，因而与团队提出了正确且简单的理论，成功解释了醣分子的游离机制。
  前院长李远哲，更交付了「提高醣分子游离效率」的任务给倪其焜，由于醣分子的数量稀少且难以人工合成，提高游离效率就意味着：能在有限的醣分子样本之下，增加实验的成功率或鑑別度。虽然在后续的研究中，倪其焜研究团队陆续提出一些改善方式，使游离效率能提高百倍，不过助益仍相当有限。面临这个挑战，倪其焜进一步思考，其实人们对于质谱仪内醣分子的键结断裂原理所知甚少，因而发现了这个全新的研究角度。
  倪其焜与研究团队成员。后方仪器，为前院长李远哲于柏克莱大学时自制的交叉分子束仪器，现位于中研院原分所内供研究使用。
  近年来，科学家大量认知到醣分子的重要性与研究的困难度。倪其焜认为，像醣分子这样仍属谜团重重的混沌领域，正是科学家开疆闢土的好地方。中研院在前任院长的支持下，近年建立了跨领域的研究团队，包含基因体中心、生化所、化学所等，从不同的角度切入，研究醣分子的合成、鑑定，以及醣分子在生化、医学的功能等。这也是台湾在科学研究上，另一个可以在世界舞台上佔一席之地的契机。
  在醣分子研究的歷程上，有可能会遭遇既有理论的瑕疵错误，也有可能会欠缺关键技术与资源的支持。但若能穷盡物质世界的学理，引进不同研究领域的理论与技术，就有可能在混沌之境，开创出前所未见的研究新视角。
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