text: 2022年10月5日，美国科学家Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless与丹麦科学家Morten Meldal获得2022年诺贝尔化学奖。K. Barry Sharpless和Morten Meldal为化学的功能形式，点击化学奠定了基础。K.Barry Sharpless 和Morten Meldal彼此独立，分别展示了现在点击化学的皇冠上的明珠：铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应。这是一种有效且被广泛使用的化学反应，它被用于药物开发，用于绘制DNA以及创造更适合用途的材料。Carolyn R. Bertozzi则将点击化学提升到了一个新的维度，并开始在生物体中使用它。为了在细胞表面绘制重要但难以捉摸的生物分子，聚糖，她开发了在活生物体内起作用的点击反应。这些反应现在在全球范围内用于探索细胞以及跟踪生物过程。使用生物正交反应，研究人员改进了癌症药物的靶向性，目前正在临床试验中进行测试。点击化学和生物正交反应将化学带入了功能主义时代，它正在为人类带来较大利益。
      点击化学，是Sharpless 教授最先提出的一种合成理念，是指强调以碳-杂原子键键合的方式进行分子组合，与此同时反映需具备产率高，适用性广，产物无害等特点。点击反应，即是指1,3-偶极环加成反应，又叫作Huisgen环化反应。该反应最早由德国化学家Rolf Huisgen教授提出，他发现炔烃与叠氮化物混合时可发生 [3+2]环化，从而得到五元杂环化合物。不过，这一反应限制了底物的适用范围，加上得到的产物为混合物，效率较低，也为后续分离带来了麻烦，并不符合点击化学的理念。
     Sharpless教授与Fokin教授的工作，及Meldal教授的工作。这类反应的底物适用范围十分广泛。将炔烃与叠氮化物的取代基进行适当的变换，便可以实现多种不同分子的构建。目前，点击反应已在药物研发、功能材料、超分子自组装、化学生物学等诸多领域得到广泛的应用。毫不夸张地讲，该反应就是人们一直寻找的那种“分子接口”，改变了合成复杂结构分子的命运。点击化学这一概念在化学和化学生物的偶联反应中，已经占据了统治性的地位。
     生物正交反应的示意图。生物正交化学是指反应要求在研究活体生物系统内给定的化学反应时，不会干扰其中固有的生物化学过程，即不产生细胞毒性。发展该反应的目的不仅在于充分理解生物体内已知的反应，更是为了发现其中的新反应。正如Carolyn Bertozzi 教授在2011 年Accounts of Chemical Research期刊的一篇文章中总结回顾：“生物正交反应可以帮助人们更准确地理解生物化学反应过程中分子层面的细节，而要在如此复杂的环境下研究生物分子，就需要引入相应的成像探针、亲和性试剂或者具有特定功能的基团。” 生物正交反应的基本策略，是将细胞或生物体与修饰特定功能基团的前体分子（化学报告分子）共同孵育。这种前体分子可以是用于标记多聚糖的单糖、标记核酸的核苷酸、标记蛋白质的氨基酸以及标记脂质的脂肪酸等。一旦化学报告分子引入目标生物分子中，就可以利用探针分子对其进一步处理，研究给定的生物化学过程。由于细胞内主要的介质为水，该类反应需要能在水作为溶剂的条件下进行。同时，目标生物分子在生物体内浓度通常较低，化学报告分子在此情况下仍具备顺利结合靶标分子的能力，并满足相应的反应速率。
      Bertozzi教授发展的生物正交反应设计了Staudinger 连接（Staudinger Ligation）反应，其反应过程如下图所示：三芳基膦1的其中一个芳香基团邻位修饰一个酯基，同时标记了探针基团。修饰叠氮基团的目标生物分子与之反应后形成氮杂叶立德中间体2，酯基进而捕获该中间体发生分子内环化，形成相应的内酰胺中间体3，随后在水性环境下水解得到最终酰胺基修饰的靶标分子4。有了以上工作的启发，许多研究者纷纷加入到生物正交反应的研究中。一系列不同的生物正交反应相继涌现，并在蛋白质、多聚糖、脂质、核酸等生物分子的选择性标记中得到了广泛的应用。生物正交反应的提出为生物体内原位研究生物化学过程提供了重要的手段，具有划时代的意义。