text: 乳腺癌复发转移风险预测新模型推动个体化精准治疗
  乳腺癌是针对于女性的异质性肿瘤，常规治疗后肿瘤复发和转移严重影响着患者的预后。结合多维数据有利于互补性补充数据间的信息，提高预测模型对预后和诊断的准确性。基于此，2022年11月19日，《Briefings in Bioinformatics》杂志发表了一篇元码基因科研团队主导的研究报告，建立了弱监督学习和迁移学习结合的深度学习模型，通过融合病理图像、临床数据和测序数据，评估乳腺癌患者复发转移的风险。该研究收集了The Cancer Genome Atlas Program (TCGA) 公共数据库中196例包含复发转移标签和测序数据的乳腺癌患者信息，同时收集了127例中国医学科学院肿瘤医院HER2阳性乳腺癌患者的信息作为模型的泛化能力测试。模型流程图如下所示：图1：多模态预测复发转移的网络框架流程图该研究使用的是一种高通量、基于深度学习的模型 (ICADA)，它的工作机制是：首先对扫描的苏木精和伊红的病理学图像（H&E），使用 ResNet18 残差网络自动识别肿瘤区域并且提取图像特征，模型通过融合迁移学习和弱监督学习来训练网络模型，并在此基础上添加注意力模块。这种结构使预测模型能够在没有手动标注的情况下对数十万像素的 H&E 染色图像的进行有效训练，同时还可以自动定位 H&E 中具有高度相关的诊断区域，并且通过对每个区域的不同的重要程度分配不同的注意力分数。随后通过卡方检验和 F 检验挑选与复发转移相关的临床特征，同时基于随机森林图提取测序特征，并与模型的深层特征进行融合。最后，构建了一种新的人工智能多模态深度学习模型，并通过5倍交叉验证法进行内部验证，并对中国医学科学院肿瘤医院127位HER2阳性乳腺癌患者进行外部独立验证。研究结果发现，22 个测序基因与乳腺癌复发转移密切相关。此外，对基因进行的富集通路分析表明，基因显著富含影响细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的形成，包括通过质膜粘附分子的同质细胞粘附和细胞—细胞通过质膜粘附分子粘附，这些黏附分子参与细胞的识别，增殖和分化，以及伸展与肿瘤转移等一系列生理和病理过程。针对肿瘤相关的分子生物学研究表明，基因的突变、移位等致癌信号都会汇聚到肿瘤的细胞代谢。图2：测序数据的特征选择随后我们绘制了具有复发转移标签和无复发转移标签的病理学图像的注意力热图，可以验证模型的预测结果是否和病理学家临床诊断的形态学一致性，同时表现出与诊断特征的相关性。该热图表明，我们的模型有可能在用于临床或研究目的的预测问题中，实现有意义的整个病理学图像级别的可解释性和可视化。图3：基于注意力机制的图像可视化构建的新模型按照7:3的比例训练模型，通过混淆矩阵计算的性能评估结果表明，模型的敏感性和特异性分别为 0.67 和 0.87，同时，模型的 AUC 值达到 0.75。为了验证 ICSDA 对于整合多维数据的优势，按照相同的比例分割情况分别训练并得到了基于其他组学的预测结果。结果表明，病理学图像、临床数据和测序数据融合的方式相对于只利用图像预测的方法、图像和临床结合预测的方法和图像和测序结合的预测方法有更好的总体性能。基于其他相应的指标（AUC 值、Sn（敏感度）、Acc（准确率）、Pre（精确率）、MCC（描述实际分类与预测分类之间的相关系数）），多维数据对比于任何一种组合方式都显示出更好的预测性能。同时，我们利用整体数据的预测结果对所提方法的生存数据进行了有无复发转移和整体生存概率的分析，生存分析显示，复发和转移的患者组与未发生转移的患者组之间存在显著差异（P=0.018），进一步表明多维组学融合可以提高结局预测模型性能。图4：多模态数据不同融合方式的比较结果在本研究中，通过融合图像特征、临床数据和测序数据，利用注意力机制为信息含量高的区域分配更高的权重，从而评估乳腺癌复发的风险。在同类研究中，首次将病理图像与其他数据融合的思想应用于乳腺癌复发转移的预后预测。ROC 曲线下面积达到 0.75，敏感性和特异性分别达到 0.67 和 0.87。显示出良好的预测能力。有几个因素促成了模型的成功：该研究结果表明，基于苏木精伊红染色病理图像和其他组学建立的人工智能多模态深度学习模型可以准确预测乳腺癌结果，这一无创便捷的结局预测模型有助于推动乳腺癌患者的个体化治疗，同时也为人工智能深度学习的常规临床应用提供了新方向。元码科研结硕果自成立以来，元码基因十分重视技术和科研学术投入，聚焦新技术的临床应用及临床转化研究。迄今累计发表SCI论文150多篇，总影响因子（IF）800多分，多篇学术论文被Nature Communications、Cancer Research、Briefings in Bioinformatics、iMeta等国际知名期刊收录，在肿瘤精准防治、计算生物学和大数据挖掘领域展现出卓越实力。期待未来能够和更多临床科学家合作，将技术转化为临床，共同推动肿瘤个体化诊疗进程，为肿瘤精准治疗事业贡献力量。我们也期待能与更多的临床医生进行科研合作，发挥元码基因大数据平台的巨大优势，携手攻关临床上的难题，进行科研成果的临床转化，给患者带来福音！##参考文献1.Y. Yao, et al., ICSDA: a multi-modal deep learning model to predict breast cancer recurrence and metastasis risk by integrating pathological, clinical and gene expression data, Briefings in bioinformatics 23(6) (2022).