text: 免疫应答及其调节
  免疫应答及其调节_微生物学与免疫学课堂笔记
  一、免疫应答概述
  (一)概念 ★★
  免疫应答指机体受抗原刺激后，体内抗原 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。
  1.免疫应答的类型 天然免疫应答(非特异性免疫应答或固有免疫):生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防御功能。
  3.正常情况 机体产生生理性免疫应答(免疫保护)，即对“非己”抗原产生正应答，以抵御外源性抗原的侵害;而对自身抗原则产生负应答(即免疫耐受)，以保护自身组织不受免疫攻击而被损伤。
  异常情况:机体产生病理性免疫应答(免疫损伤)，若对“非己”抗原应答过强，导致超敏反应;应答过弱，导致免疫功能低下或缺失，易发严重感染或肿瘤;对自身抗原产生正应答，则导致自身免疫病。
  (二)免疫应答的基本过程 ★★
  记忆细胞再次接触同一抗原后，可迅速增殖分化为效应淋巴细胞和浆细胞，产生免疫效应。
  3.效应阶段 是指免疫效应细胞和效应分子共同发挥作用，产生体液免疫和细胞免疫效应的阶段。
  二、抗原提呈
  (一)抗原提呈和抗原提呈细胞的概念 ★★★
  抗原提呈:指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，以抗原肽/MHC分子复合物的形式提呈给T细胞识别的过程。
  抗原提呈细胞:能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的细胞，又称为辅佐细胞。
  专职APC(profession APC):能组成性表达MHC-Ⅱ类分子，具有较强的抗原提呈作用，包括 (Mφ)、树突状细胞(dendritic cell，DC)、B细胞等。
  非专职性APC:非组成性地表达MHC-Ⅱ类分子，抗原提呈能力弱，包括 、纤维细胞、上皮及间皮细胞等。
  肿瘤细胞、病毒感染细胞等也可通过MHC-Ⅰ类分子途径提呈抗原，属广义APC。
  APC表面标志:MHC-Ⅰ和(或)MHC-Ⅱ类分子;黏附分子。
  (二)过程 ★
  内源性抗原:APC内合成的抗原。
  指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-Ⅰ类分子复合物，供CD8 + T细胞识别的过程。
  APC细胞内合成的抗原(如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等)主要经此途径提呈。
  2.外源性抗原提呈途径(MHCⅡ类分子途径或溶酶体途径)
  外源性抗原:来源于APC外的抗原。
  外源性抗原提呈途径指外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-Ⅱ类分子形成抗原肽/MHC-Ⅱ类分子复合物，表达于APC细胞表面，供CD4 + T细胞识别的过程。
  (1)APC摄取外源性抗原
  ②树突状细胞:以胞饮和受体介导的胞吞作用为主，吞噬作用较弱。
  ③B细胞:以BCR特异性摄取抗原为主;非特异性胞饮为辅;无吞噬作用。
  (2)天然抗原在胞内通过代谢而被修饰成能与MHC-Ⅱ类分子结合的、具有强免疫原性的肽段，称为抗原的处理。
  ①抗原在APC中的降解。
  ②APC内MHC-Ⅱ类分子的合成、组装及其作用。
  a.恒定链依赖性的MHC-Ⅱ类分子合成途径
  *MHC-Ⅱ类分子的组装
  场所:内质网
  恒定链(invariant chain，Ii)的意义
  *MHC-Ⅱ类分子-抗原肽复合物的形成
  b.恒定链非依赖性途径或称替代途径
  APC表面的成熟Ⅱ类分子可重新内化，进行再循环。
  (3)MHC-Ⅱ类分子-肽复合物的特征:低结合率和低解离率;MHC分子借助抗原结合凹槽与抗原肽结合;有一定程度的特异性和兼容性。
  (4)决定 抗原免疫原性的分子基础:蛋白质的免疫显性表位;MHC-Ⅱ类 决定个体的免疫应答能力。
  (三)MHC分子对抗原的交叉提呈现象
  在某些情况下，内源性抗原也能通过MHC-Ⅱ类分子提呈，外源性抗原也能通过MHC-Ⅰ类分子提呈。
  (四)MHC分子提呈途径
  三、T细胞介导的细胞免疫应答
  (一)T细胞对抗原的识别 ★★
  MHC限制性识别:T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽，还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。
  进入血流或淋巴液→转运至外周淋巴器官(脾脏或淋巴结)
  →被APC捕获、处理
  (淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等)
  →将抗原提呈给T细胞
  →免疫应答
  (二)T细胞活化、增殖和分化 ★★
  1.Th细胞活化需双信号刺激
  (1)活化信号1(抗原特异性信号):Th细胞表面TCR特异性识别抗原肽/MHC复合物产生的信号(由CD3分子传导)。
  2.T细胞活化的表现
  表达多种细胞因子及受体→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞。
  表达CD40L→提供B细胞活化第二信号，并活化M。
  表达FasL→杀伤靶细胞;也可抑制T细胞过度活化。
  (三)T细胞应答的效应及其机制 ★★★
  (1)T细胞活化后产生的免疫效应
  迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity，DTH)是由特异性细胞免疫应答所引起、以淋巴细胞(主要是Th1细胞)和单核 浸润为主的慢性渗出性炎症。
  由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间，炎症反应发生较迟，持续时间较长，故称为DTH。
  (2)活化Th1细胞的效应
  ①活化CD4 + Th1释放多种淋巴因子，此乃导致DTH性炎症反应的主要分子基础;IL-2:T细胞增殖，产生多种细胞因子;IFN-γ:促进表达MHC-Ⅱ，活化M;TNF、LT:促进内皮细胞表达AM，产生IL-8等;MCF:M趋化因子;MAF:M活化因子;MIF:M移动抑制因子。
  ②活化Th1表达CD40L→活化M;FasL→胞毒效应;抑制T细胞过度激活。
  2.CD8 + CTL介导的细胞毒效应
  CTL的杀伤机制。
  (1)活化CTL脱颗粒
  释放穿孔素→靶细胞坏死
  释放颗粒酶→靶细胞凋亡
  (2)Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡。
  (3)其他效应机制(IFN-γ，TNFα/β)。
  (四)细胞免疫参与的主要免疫学效应 ★★
  1.迟发型超敏反应。
  2.杀伤胞内寄生微生物→抗感染免疫。
  3.杀伤瘤细胞→抗瘤免疫效应。
  4.杀伤移植物细胞→移植排斥反应。
  四、B细胞介导的体液免疫应答
  (一)B细胞对TD抗原的免疫应答 ★★
  ②CD19/CD21/CD81/Leu13辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高。
  ②活化Th2与B细胞间协同刺激分子作用(如CD40L/CD40)→提供B细胞活化信号2。
  (3)BCR的信号传导途径
  BCR交联
  →Igα/Igβ胞浆区的酪氨酸激酶激活
  →Igα/Igβ胞浆区ITAM →激活PLCγ→磷脂酰肌醇系统(4)B细胞在生发中心的分化、成熟
  B细胞增殖分化→浆细胞→分泌IgM(初次反应)
  3.体液免疫应答的一般规律
  (1)个体发育中免疫球蛋白的产生规律
  出生3个月:IgG。
  表7-1 初次应答和再次应答的异同
  ①初次免疫应答:特定抗原首次刺激机体，须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体，且产量低，维持时间短，很快下降，产生抗体以IgM类为主，亲和力低，特异性低。
  ②再次免疫应答(回忆应答):初次应答后，再次给予相同抗原刺激，则抗体出现的潜伏期明显缩短，抗体产量高，维持时间长，产生抗体以IgG类为主，亲和力高，特异性高。
  (二)B细胞对TI抗原的免疫应答 ★
  无须Th辅助，无再次应答，发生时间早。
  TI-Ag部分决定基直接与BCR结合。
  TI-Ag丝裂原结构与相应受体结合。
  五、免疫耐受 ★
  (1)与免疫应答的相同点:需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆。
  (2)与 的不同点:无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。
  (1)耐受是抗原特异性的。
  (2)未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受。
  (3)耐受性的维持需要耐受原的持续存在。
  (4)成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导耐受。
  (二)免疫耐受的诱导条件和形成机制
  1.抗原方面
  (1)抗原的性状:遗传背景接近或分子结构小而简单。
  (3)抗原免疫途径:口服抗原易致局部黏膜免疫，但导致全身耐受。
  表7-3 低带与高带耐受的主要特征
  (1)机体免疫系统的成熟度(年龄):胚胎期> 期>成年期。
  (2)动物的种属和品系(遗传):大鼠、小鼠>兔、有蹄类、灵长类。
  (3)免疫抑制措施的影响:免疫抑制状态有利于诱耐。
  机制(阴性选择):自身反应性T、B细胞在与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性 ，致克隆消除。
  1957年Burnet的克隆丢失学说(clonal deletion theory):胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成分，出生后将不对此抗原产生应答。
  意义:T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。
  若阴性选择发生 ，可致自身免疫病。
  (三)免疫耐受的建立、维持和终止
  1.免疫耐受的维持 耐受原的持续存在是最重要的因素。
  2.免疫耐受的终止 ①中枢耐受的破坏;②外周耐受的破坏;③隐蔽抗原的释放;④交叉抗原的侵入;⑤细胞因子产生异常;⑥ 功能紊乱;⑦多克隆淋巴细胞的激活。
  (四)研究免疫耐受的意义
  1.理论意义 识别自己与非己。
  2.医学实践意义 Ⅰ型超敏反应、自身免疫病、移植排斥反应、肿瘤感染。
  防止感染→阻断由于分子模拟而致的交叉反应
  诱导产生特异性拮抗性免疫细胞→抑制效应细胞攻击靶细胞攻击
  多重抗感染措施→防止病原体产生抗原拮抗分子
  脱敏治疗→防止IgE类抗体产生
  应用免疫原及免疫分子治疗肿瘤:①肿瘤多肽疫苗→增强免疫原性;②促进肿瘤细胞表达MHC及B7分子→促进T细胞激活;③IFN→γMHC-Ⅱ类分子表达→↑APC提呈抗原能力↑;④抗TGF-β抗体→增强机体抗肿瘤效应。
  六、免疫应答的调节 ★
  免疫调节:免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结构，并在 的控制下，完成免疫系统对抗原的识别和应答。
  (一)基因水平的调节
  调节T细胞识别抗原。
  调节T细胞效应。
  调节B细胞活化。
  3.非MHC基因的免疫调节
  (二)分子水平的调节
  1.抗原的调节作用 是调节免疫应答的最关键因素。
  抗原的质和量发生改变均会影响免疫应答的类型和强度。
  应用结构类似的人工合成肽段可发挥免疫调节作用。
  2.抗体和免疫复合物的调节作用
  (1)抗体以发挥负调节作用为主:①抗体→加速抗原清除;②抗原封闭或抗原竞争;③受体交联。
  (2)抗体的正调节作用:应答早期产生的IgM。
  4.免疫细胞表面激活或抑制性受体的调节作用
  (三)细胞水平的免疫调节
  通过反转Th1和Th2细胞(或所分泌的细胞因子)功能，可干预某些疾病的发生或发展。
  2.B细胞的调节作用
  3.巨噬细胞的调节作用
  (2)负免疫调节:清除抗原，分泌前列腺素E。
  4.NK细胞的调节作用
  (四)独特型网络和免疫调节
  1.独特型(idiotype，Id) Id乃每一特定BCR、TCR或Ig分子V区所含与(自体、异体或异种个体)其他抗体不同的决定基，其可诱导机体产生相应的抗独特型抗体(anti-idiotype Ab)。
  2.独特型网络
  (1)独特型分布部位:主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻的骨架区。
  (2)独特型网络的形成:
  (五)整体水平的免疫调节
  神经递质/ 激素、受体和免疫细胞及免疫分子间形成复杂的调节网络→在整体水平对免疫应答发挥调节作用。
  1.神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体。
  (2)免疫下调:皮质类固醇、雄激素等。
  2.抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响
  (1)抗神经递质/1激素受体抗体可与相应配体竞争性结合。
  (2)细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。
  (六)群体水平的免疫调节
  1.抗原受体库多样性 在群体水平，种群由对特定抗原具有不同应答能力的个体组成。
  BCR、TCR多样性
  →形成库容量极大的受体库和克隆储备特定抗原进入机体
  →选择表达相应TCR或BCR的细胞克隆
  →克隆增殖
  →区分出高应答或低应答的特异性克隆
  →体现群体水平的免疫调节
  不同种群/群体对不同抗原的反应性各异。
  2.MHC多态性(在群体水平)的免疫调节 MHC多态性决定特定抗原肽能否或以何种亲和力与抗原结合槽结合，由此决定携带特定MHC等位基因型别的个体对特定抗原的应答能力，并实现群体水平的免疫调节。
  1.免疫应答的概念、基本过程。
  2.抗原的提呈。
  3.T细胞介导的细胞免疫应答。
  4.B细胞介导的体液免疫应答。
  测试及考研
  1.在抗体产生过程中，下列哪项是错误的( )
  本题考点:抗体的产生过程。
  C.效应产物的作用都是特异性的
  本题考点:免疫应答的类型，各自的特点。
  3.免疫应答过程不包括( )
  A.M对抗原的处理和提呈
  C.T细胞在胸腺内的分化成熟
  本题考点:免疫应答的过程。
  并简述免疫应答的生物学意义。
  1.①双识别:T细胞的TCR识别APC提呈的抗原肽，同时还要识别与抗原肽结合的MHC分子。
  ②双信号:T细胞活化需要双信号刺激。
  第一信号是APC表面的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞的TCR结合，其抗原刺激信号由CD3传递入细胞内;第二信号即协同刺激信号，是抗原提呈细胞表面协同刺激分子如B7-1/B7-2、LFA-3等与T细胞表面协同刺激分子受体CD28、CD2等结合，相互作用后产生的。
  T细胞在这三种信号的刺激下才能充分活化、增殖和分化，才能发挥免疫效应。
  2.免疫应答是指机体受抗原性异物刺激后，体内免疫细胞发生一系列反应，排除抗原性异物的过程。
  免疫应答的重要生物学意义是及时清除体内抗原性异物以保持 的相对稳定。
  ①TD抗原的提呈:TD抗原被APC(如巨噬细胞、树突状细胞等)摄取、加工、处理成为小分子抗原肽，并与MHC-Ⅱ类分子结合，形成抗原肽/MHC-Ⅱ类分子复合物，表达在APC的表面供CD4 + Th的TCR识别。
  ③抗体发挥的免疫效应包括中和毒素与中和病毒的作用、免疫调理作用、激活补体作用和ADCC作用。