text: 「肿瘤·对话」郭晔教授：弥漫大B细胞淋巴瘤的新药进展与探索！
  弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的NHL类型，相较于其他淋系恶性肿瘤预后较差。近年来，涌现出众多针对新诊断和复发DLBCL的创新药物和治疗手段包括新型靶点单克隆抗体（PD-1、PD-L1、CD19、CD79、CD30、CD47等）、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞治疗等，为DLBCL患者的个性化治疗带来了更多选择。在DLBCL中，CAR-T细胞疗法进军二线挑战巨大，新型抗体药药物联合一线R-CHOP是未来目前，DLBCL的一线治疗方案绝大多数仍在沿用经典的R-CHOP方案。R-CHOP方案已在临床应用30年之久，即利妥昔单抗加CHOP化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松），此方案可在疗效和毒副反应之间取得很好的平衡，约70%的DLBCL患者能够达到5年无病生存甚至治愈。不过，仍有30%的患者在接受R-CHOP方案后仍出现疾病进展。近年来，针对R-CHOP的改良方案一直在研究探索中，多数方案采用R-CHOP+X的模式。遗憾的是，很多联合探索模式III期临床研究结果均为阴性。因此，截至目前，R-CHOP仍然是国际公认的DLBCL治疗的一线标准。在过去两三年间，新型抗体特别是ADC药物，也加入DLBCL的一线治疗行列，在POLARIX研究III期临床试验中，维泊妥珠单抗联合R-CHOP与R-CHOP相比，在主要终点无进展生存期（PFS）获得较高的生存改善。基于此，已获国内及欧盟批准上市，另外美国FDA也正在进行最终评审，预计很大机会获批上市。在POLARIX研究数据中，虽然维泊妥珠单抗联合R-CHOP并未改善总生存期，不过最终的生存结局还需要进一步长期随访。在过去5年，CAR-T疗法已成为白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤较为热门的细胞免疫疗法，并开展了大量的临床研究，也有相应的CAR-T产品问世。在DLBCL中，美国FDA已经批准三款针对CD19的CAR-T产品，国内已有两款获批。目前来看，一项III期临床试验随访结果显示，CAR-T疗法5年OS可达到40%左右。也就是说，约40%患者经CAR-T治疗后可获得长期生存获益甚至治愈的效果，这就提示细胞免疫治疗或许可前移至二线治疗。目前已有3项临床试验问世，有趣的是，这3项临床试验中，其中2项获得阳性结果，但一项为阴性结果。3项研究在整体试验设计上比较类似，但在具体操作上有一定差别。基于2项阳性研究，目前，对于CAR-T疗法是否可以绝对前移进入二线治疗，还有一定争议。首先，绝大部分DLBCL 1年内复发或疾病进展概率相对较低。另外，传统的挽救化疗+自体干细胞移植已经开展多年，也是国际上较为认可的治疗模式，大部分移植中心也拥有比较丰富的经验，对于CAR-T产品进入二线治疗以惠及更多人群，也需要基于于其成本效益的考量。最后，CAR-T疗法是一种比较复杂的细胞免疫疗法，对实施中心、医院、研究所及临床医生的经验等要求较高，而且在治疗后毒副作用的处理上也面临巨大挑战。总体而言，若只是晚期复发，特别是在2年内复发且年龄较小的患者，传统的挽救化疗+自体干细胞移植仍然是一种标准治疗手段。众所周知，淋巴瘤细胞表面存在很多特异性受体，如CD20，也开发出了相应的1/2/3代CD20抗体，在DLBCL及其他B细胞淋巴瘤中已取得很大成功，也极大地改善了B细胞淋巴瘤的治疗效果。自CD20抗体问世后，越拉越多研究者包括药企等均开始关注更多的关键性受体，。多数受体和抗体结合后会发生内嵌，比较符合ADC药物将细胞毒性药物泵入肿瘤细胞产生特异性杀伤效果的特征。CD79b的ADC药物（如罗氏的注射用维泊妥珠单抗）已在国内外获批二线及一线治疗。在新型抗体中，也有很多结构改变及新的尝试，例如针对传统的CD20抗体，国内已有药企衍生出了ADC药物。另外，CD19已经被公认是成熟B细胞淋巴瘤的有效靶点，部分药企已经开发出了基于CD19的ADC药物。这两款药物，近年来，免疫治疗也取得了很大进步，特别是基于CD3抗体的双抗特异性抗体药物，在淋巴瘤治疗领域取得较大进展。目前，各大药企已有多款双抗产品治疗B细胞淋巴瘤，通常基于CD3，CD19及CD20组成双特异性抗体。不同于CAR-T细胞需要TCR受体激发T细胞活性，此类抗体药物主要通过依托CD19和CD20特异性结合B细胞肿瘤，另外一端的CD3可将T细胞吸引过来，直接对附近肿瘤细胞进行杀伤。目前已有一款针对CD3和CD20的双抗药物进入Ⅱ期或Ⅲ期研究，，另一款抗体也有望获美国FDA批准用于复发难治性淋巴瘤的治疗。此外，对比现有复发难治性淋巴瘤患者的疗效，其表现非常出色。很期待未来双抗药物在一线联合R-CHOP能够对患者整体无进展生存和总生存产生积极影响，若毒性可控安全性较好，有望造福更多DLBCL患者。我们东方医院新药临床中心，因此，研究的药物大部分都比较新。在血液肿瘤领域，开展了一些新型药物研究，还与国内知名研究中心如北京肿瘤医院等有很多合作项目。目前在研的双抗药物包括CD3/CD19的双抗，也有很多的临床探索。除此以外，对B细胞淋巴瘤的新型药物也有研发，承接了一些跨国药企的ADC药物临床试验如靶向酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）抑制剂的ADC药物，在I期研究中对B细胞淋巴瘤显示出很好的疗效，目前已经在开展多中心临床研究。我们中心也承接一些MYC抑制剂针对MYC融合的侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗试验，不过此类疾病发病率较低，因此挑战性也较大。另外，对于细胞免疫治疗，除了以往承接的国内CD19-CART产品外，我们中心也在进行弥漫大B和滤泡细胞淋巴瘤的研究，也顺利通过了国家药监局的核查。总体而言，我们中心对于淋巴瘤特别是B细胞淋巴瘤方面做了很多新药探索。对于T细胞淋巴瘤，也在承接一些创新性的靶向药物的开发，如针对外周T细胞或者其他侵袭性T细胞淋巴瘤的特异性药物等。未来也将继续承接一些跨国药企和国内公司开发的新型药物如PI3K抑制剂等。未来针对淋巴瘤的新药研究，也希望能为Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段做出贡献。