text: 心血管毒性：抗肿瘤治疗另一面
  随着精准治疗医学的发展和抗肿瘤药物的涌现，许多恶性肿瘤的长期生存率得到显著提高。近日，《JAMA》刊发了一种PD-1抑制剂的长期随访研究。结果显示，黑色素瘤（Mm，34.2%）、肾细胞癌（27.7%）、非小细胞肺癌（NSCLC，15.6%）的5年生存率（OS）高于预期，并指出若采用2008年的标准治疗，晚期Mm的3年OS仅为5%，NSCLC的5年OS仅为6%。
  然而，研究发现在长期生存的肿瘤患者中，心血管病的风险非常普遍且长期影响患者的生活质量和健康状况。譬如，在乳腺癌辅助治疗患者中，肿瘤治疗相关的心脏血管毒性累计发生率高达33%，这提示抗肿瘤治疗可直接导致心血管病，或增加心血管病发生风险。（JAMA Oncol. 7月25日在线版）
  采用敏感检测技术
  综合多因素诊断
  大连医科大学附属第一医院 夏云龙教授
  对肿瘤患者进行心血管风险预警时，应在充分评估传统心血管病的危险因素的基础上，结合罹患肿瘤特点、抗癌治疗方案及某些特定危险因素进行综合考量。
  鉴于目前尚无针对抗癌治疗相关心血管系统损伤的特效治疗方法，在抗癌治疗全程对患者进行心血管系统损伤预警、评估与监测就显得至关重要。
  某些恶性肿瘤可因其固有的生物学特征增加心血管事件风险，如转移性腺癌、卵巢癌患者倾向发生静脉血栓栓塞症等。化疗、靶向治疗和放疗均潜在心肌毒性，可造成以左室射血分数（LVEF）下降为主要表现的心功能障碍，故许多学者强调LVEF在肿瘤患者心血管病风险预测中的价值。需要指出，某些治疗手段可能具有相对特异的心血管系统致病性，如蒽环类药物可因其心肌毒性造成LVEF下降等，故需在用药前准确评价患者的心功能水平。此外，还需考虑某些具体疾病的特定危险因素，如在预测砷剂应用者发生尖端扭转型室速风险时，应考虑到电解质水平、甲状腺功能、合并用药、既往心律失常情况及家族史等因素对心电图QT间期的影响等。
  欧洲心脏病学会《癌症治疗与心血管毒性立场声明》对常规心电图及超声心动图（UCG）的应用价值予以高度肯定，提示二者可作为必要时首选的辅助检查手段。声明指出，抗癌治疗相关心血管疾病的检出应主要基于患者的临床表现，故不推荐所有患者在启动抗肿瘤治疗前行心血管病系统筛查。目前，UCG测量的LVEF仍是抗癌治疗相关心功能不全（CTRCD）最重要的诊断依据。
  在CTRCD的早期亚临床阶段，常规UCG评估LVEF或舒张功能难以发现隐匿的心脏毒性，故某些更敏感的检测技术可能更为实用。研究发现，心肌损伤改变要早于LVEF变化，因此以肌钙蛋白为代表的心肌损伤标志物可以用于抗癌治疗心肌毒性的早期监测。
  影像学技术方面，二维应变成像整体纵向应变比应变的其他指标的敏感性和可重复性更佳。文献报道整体纵向应变较抗癌治疗前减少10%～11%可作为预测心脏毒性的有效指标，该观点具有临床推广价值。
  预防为主 全面评估 多学科协作
  徐州市中心医院肿瘤内科 刘勇教授
  老年肿瘤患者、肺部肿瘤患者、血液肿瘤患者，女性以及胸部放疗患者更易发生心脏损害且程度更加严重。
  肿瘤与心血管疾病是最常见的导致死亡的慢性疾病之一，而肿瘤治疗往往会引起心血管系统的损害，心血管疾病患者中也有相当一部分比例会发生恶性肿瘤。肿瘤治疗在改善临床结局的同时，往往会带来各种不良反应。其中，针对心血管系统的损害早期表现较隐匿，一旦症状明显，多已造成严重后果，故应引起特别关注。
  根据抗肿瘤药物对心脏损害的特征和机制，可分为两种类型：（1）Ⅰ型心脏毒性，多见于阿霉素为代表的蒽环类药物，心脏活检有超微结构改变，可造成永久性伤害。此型毒性具有药物累积性多于剂量相关，心功能不全常发生在用药后数月到数年不等；（2）Ⅱ型心脏毒性，常出现在以曲妥珠单抗为代表的靶向药物，心脏活检多无超微结构改变，心脏伤害常为可逆性。本型毒性与药物剂量及累积型无关，心功能不全可发生在整个治疗期间。肿瘤治疗导致心血管损害临床主要体现在九个方面：心功能不全，是最常见也是最严重的并发症；冠心病；瓣膜疾病；各型心律失常，以房颤最常见；高血压；血栓性疾病，尤以静脉血栓多见；周围血管疾病；肺动脉高压，较少见但多严重，尤多见于小分子的酪氨酸激酶抑制剂使用者；其他方面的心血管并发症，包括心包疾病、胸腔积液等。
  肿瘤治疗导致心脏损害发生的概率、程度还与其它因素密切相关。主要有患者的基础疾病、肿瘤类型、年龄、性别、是否接受胸部放疗、具体的治疗药物以及药物的累积剂量等。值得注意的是，近些年来火热的免疫检测点抑制剂也具有心脏毒性，其机制尚不明确。
  针对肿瘤治疗引起的心血管损害，临床上应以预防为主。在治疗前应全面评估心血管功能状态。治疗中需要密切检测各项重要参数，尤其是对于有风险者。已经发生心血管损害者，应根据损害的程度、治疗的获益情况综合考虑是否继续接受原方案治疗、调整剂量抑或改变治疗方案。
  根据具体的损害类型给予相应的对症治疗，这其中应充分体现多学科协作的精神，治疗需要在肿瘤科、血液科、心脏科、影像科等密切协作下进行。
  血压管理可保证靶向药物疗效
  郑州市第六人民医院肿瘤内科 朱眉教授
  高血压是抗血管生成靶向药物治疗期间最常见的不良反应之一，有效的血压管理可以保证靶向药物的规范应用，维持和提高药物的抗肿瘤疗效。
  随着医学技术的发展，针对恶性肿瘤发生、发展机制研发的新型靶向药物不断涌现，在显著获益的同时伴随出现了心血管系统的诸多并发症，其中血管内皮生长因子（VEGF） 抑制剂诱导的高血压是一种常见不良反应。
  抗血管生成靶向药物引起高血压的治疗重点是：减少与高血压相关的心血管并发症发病率（中风、心肌梗死，心力衰竭等），同时保证获得理想的抗肿瘤治疗效果。
  首先给予生活方式干预，必要时应用抗高血压药物：应根据患者的危险因素（肥胖、高盐饮食、老年、饮酒等）、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病（如糖尿病、心脏病等）情况，合理使用药物，优先选择降压药物。血压＜160/100 mmHg或低危患者可首选用单药治疗；血压≥160/100 mmHg或高于目标血压20/10 mmHg的高危患者首选两药联合方案。
  若应用多种降压药物治疗血压仍未达标，则考虑抗血管生成靶向药物减量或停用；血压≥180/110 mmHg，或出现不可耐受的高血压相关症状时，应立即停用抗血管生成靶向药物。
  目前，研究证据不支持高血压的预防治疗，故在用药期间应密切监测血压变化，早期诊断、早期干预、动态评估、合理治疗，并及时做出相关靶向药物减量及停药处理。
  治疗过程注意事项：
  第一，合并糖尿病、蛋白尿、肾病等并发症的患者建议选择血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物；
  第二，慢性肾脏病Ⅳ期或Ⅴ期的患者，噻嗪类利尿剂应替换为袢利尿剂，比如呋塞米、托拉塞米或布美他尼；
  第三，利尿剂为常用的抗高血压药物，但在接受化疗的肿瘤患者中需谨慎使用，以避免引起血容量下降。钙超载的患者可以增加利尿剂剂量；
  第四，钙拮抗剂不作为推荐。因为细胞色素P450（CYP）氧化酶CYP3A4抑制剂会抑制肝脏CYP3A4活性，而抗血管生成靶向药物多为CYP3A4底物，主要通过CYP3A4介导的氧化作用进行分解、代谢，两者同时服用易导致抗血管生成靶向药物血药浓度升高，增加不良反应发生率。研究显示，二氢吡啶类钙拮抗剂能够诱导VEGF分泌，可能会影响抗血管靶向药物疗效；
  第五，若控制未达标的患者可在5类药物中行合适的三/四联疗法。