text: 三一生物医学科学研究所（Trinity Biomedical Sciences Institute, TBSI）[1]的科学家们对大脑的衰老过程有了新的认识。通过首次将特化免疫细胞的增加与阿尔茨海默病和创伤性脑损伤等疾病联系起来，他们发现了一个可能的新靶点，用于治疗与年龄相关的神经系统疾病。通过与马里兰大学医学院专家的合作，这项研究专注于研究大脑和脊髓中的小胶质细胞，并于3月10日在领先的国际期刊《科学进展》上发表。
  小胶质细胞是一种独特的免疫细胞类型，其作用是支持神经细胞、抵御入侵的微生物、清除碎片并通过吞噬和吞噬它们来清除垂死的神经细胞。最新研究表明，小胶质细胞可以根据发生在这些特化细胞内的分子和生化变化而产生不同的功能反应。
  事实上，科学家们可以通过一种被称为自发荧光的特性来区分小胶质细胞的各种亚型。这种现象指的是，当细胞吸收另一种颜色的光时，它会发出一种颜色的光，其发生是因为细胞内的特定物质吸收了光。这些物质通常储存在专门的细胞隔室中，包括脂肪分子、胆固醇晶体、金属以及其他不正确折叠的蛋白质。
  TBSI 三一学院生物化学与免疫学学院神经科学助理教授 David Loane 是该研究的主要作者。他说：“随着大脑老化，这些物质会在自发荧光小胶质细胞内积聚，从而增加它们的自发荧光。不幸的是，这种细胞碎片的积累也使小胶质细胞更难以执行其基本的垃圾收集任务，从而导致神经系统疾病损伤和神经退行性疾病的发生。 在这项研究中，我们发现老年动物中的小胶质细胞处于一种独特的、功能失调的状态，这会产生许多问题。例如，细胞压力和损伤增加，脂肪和铁的积累，代谢过程的改变，以及过度激发免疫反应分子的产生增加。”
  此外，科学家们证明，在病理条件下，例如在阿尔茨海默病的遗传风险因素模型中，自发荧光小胶质细胞和相关炎症更为明显，并且通过老年动物的药物辅助小胶质细胞替代有望逆转这种情况。
  Loane教授补充说：“除此之外，动物急性创伤性脑损伤的环境暴露还会通过增加受伤动物大脑中的氧化应激损伤来加速发病年龄和组织范围内分布的自体荧光小胶质细胞。 因此，越来越多的证据表明，自体荧光小胶质细胞的积累会导致衰老和神经退行性疾病。如果这些小胶质细胞亚群具有高度炎症性并对大脑造成损害，那么针对它们可能是治疗衰老和相关疾病的新策略。”
  脂褐素是由脂质和错误折叠的蛋白质形成的自发荧光（Autofluorescent, AF）[2]色素，在有丝分裂后的细胞中随着年龄的增长逐渐积累。在研究中，我们对老年C57BL/6小鼠（>18个月）的大脑中的小胶质细胞进行了免疫表型分析，发现与年轻小鼠相比，三分之一的老年小胶质细胞是AF阳性，具有高脂质和铁含量，吞噬细胞活性也发生深刻变化，并伴随氧化应激。我们通过药理学手段消除了老龄小鼠小胶质细胞中的AF小胶质细胞，能够逆转小胶质细胞的功能障碍并阻止其再次增殖。在缺乏AF小胶质细胞的老年小鼠中，创伤性脑损伤（Traumatic brain injury, TBI）[3]会加速与年龄相关的神经功能缺损和神经变性的发生。此外，TBI后小胶质细胞中的吞噬活性、溶酶体负荷和脂质积累会持续长达一年，而且这种现象会受到APOE4基因型的调节，并由吞噬细胞介导的氧化应激长期驱动。因此，AF可能反映了与神经元和髓磷脂的吞噬作用增加以及TBI进一步加速的炎症性神经变性相关的老化小胶质细胞的病理状态。