text: 杨宝学主委：麻醉药对肾脏损伤的研究进展
  麻醉药被广泛地应用于医疗过程和科学研究，然而麻醉药作为外源给入的化学物质，在对个体产生麻醉作用的同时，一定程度上改变了机体的某些生理状态，甚至会引起一些脏器的病理变化。尤其麻醉药多经肾脏排出机体，因此应注意麻醉药对肾脏的影响。
  目前临床所使用的吸入麻醉药大多含氟。氟化作用使药物具有更高的稳定性和更低的毒性。1960年，甲氧氟烷开始应用于临床，在它应用的最初十年，就出现了甲氧氟烷麻醉后患者发生多尿性肾衰、血肌酐和尿素氮升高等［1］。早期研究认为吸入麻醉药在人体内几乎无代谢，但随后证实各种卤化麻醉药在体内也经历生物转化过程。如甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷在体内的代谢均可产生无机氟，之后的研究进一步证实了无机氟离子恰恰是引起肾损伤的关键因素，可以造成与剂量相关的肾毒性。自此，含氟麻醉药对肾脏的损伤作用逐渐受到人们的重视。
  本文旨在探讨麻醉药肾损伤的相关机制。趋向明确麻醉药对肾脏功能与结构影响的机制，为麻醉药的正确应用，减少副作用提供理论依据。
  一、无机氟影响肾脏对水盐的重吸收
  1971年，Mazze等发现临床上用甲氧氟烷对患者进行麻醉后，患者出现多尿，并且给予抗利尿激素（Antidiuretic hormone，ADH）并不能使尿量减少［2］。Mitsui将Wistar大鼠急性暴露于无机氟，当大鼠的血浆无机氟浓度迅速达到0.625g/ml时，发现大鼠产生了明显的小管功能障碍，结果导致大鼠尿量增多，尿液渗透压降低，产生大量的稀释尿，肾脏对肽类和小分子蛋白的重吸收减少，尿钙和磷排泄增多［3］。Mitzi等也发现了相同的现象［4］。
  针对无机氟所引起的对ADH无反应性的多尿，最初研究者认为无机氟是通过干扰ADH在远曲小管和集合管的功能而引起的，但之后的研究显示，主要的病理性损伤是在近曲小管，组织学研究显示近曲小管发生线粒体肿胀、上皮细胞坏死，而远端肾单位很少发现异常。在活检和尸检标本中，也发现近端小管膨胀，存在局灶性的坏死和草酸盐结晶的沉积［2］。Mitzi等在用Wistar大鼠进行氟的急性暴露实验中，测量尿量的同时，通过测量肌酐清除率衡量肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR），以探究无机氟对肾功能的影响。发现无机氟引起尿量增多的同时，并不引起GFR的改变，说明无机氟并不明显的影响肾小球的功能。Rohm和Kharasch等分别证实短时间和长时间的七氟烷麻醉不会造成肾小管功能和肾小球细胞形态明显改变，即七氟烷不会对肾功能造成影响［5，6］。尿量的增多，很可能与近曲小管和髓袢升支粗段对盐和水的重吸收改变相关［4］。Mazze和Roman等通过实验证实了这一观点［7，8］。
  1.无机氟通过抑制肾小管对NaCl的重吸收降低肾髓质内溶质浓度 Richard等证实无机氟可以抑制髓袢升支对NaCl的重吸收［9］。其机制为：髓袢升支表达Na+-K+-2Cl-共转运体（NKCC），其通过与Cl-结合而将Cl-转运入上皮细胞。氟离子是负电性很强的阴离子，它与NKCC上的Cl-结合位点有较高的亲和力，通过占据活性位点从而抑制Cl-的转运。Na+和K+由同一转运体进行同向转运，在该转运体的转运过程中，缺少任何一种离子都会影响另外两种离子的转运，因此F-使Cl-、Na+和K+的重吸收减少，Cl-、Na+和K+的排泄量增加，肾髓质组织内的Cl-、Na+和K+浓度因此降低，远曲小管和集合管周围渗透压降低，尿液的浓缩功能发生障碍，水重吸收量减少，因此导致多尿。
  Kharasch等发现甲氧氟烷代谢产物联合作用会导致髓袢升支Cl-的转运受到抑制，且氟化物可扩张血管、增加直小血管血流，使肾髓质渗透压梯度减小，尿浓缩功能减弱、尿渗透压和尿比重降低，导致肾功能受损［10］。
  2.无机氟通过增加肾髓质血流量降低肾髓质内溶质浓度 另一方面，氟导致肾髓质组织中溶质浓度降低与氟可以增加肾髓质组织内的血流量相关。在动物实验中，静脉灌注氟化钠的大鼠，其肾小球内红细胞数目减少，而髓质血管肿胀，髓质组织内血流增多，这可能是引起髓质组织钠浓度降低的另一主要因素［11，12］。髓质组织内血流升高的原因分为直接和间接。直接原因：氟可以直接影响脉管系统，大量的氟引起外周血管扩张。并且肾脏皮质中氟的浓度是血浆氟浓度的3倍，然而髓质中氟的浓度是血浆氟浓度的4～7倍，因此氟对肾脏髓质有更强的扩血管作用。间接原因：由于髓袢升支对NaCl的重吸收受到抑制，使更近于等渗的小管液流向致密斑，刺激肾素血管紧张素Ⅱ的生成，导致入球小动脉收缩，因此肾小球中的红细胞减少。然而测量邻碘马尿酸钠的清除率，发现氟并不影响邻碘马尿酸钠的清除，说明肾皮质血流率正常。因此可能存在输入-输出分流，更多的血流直接流入髓质血管中，导致髓质组织血流量的增多，进而引起髓质组织溶质浓度的降低，影响肾脏的浓缩功能。
  二、无机氟影响钙的正常分布和钙的重吸收
  在急性接触氟的实验大鼠，以及氟中毒的患者中，存在血钙降低，尿钙排泄增多等现象。现已证实，这种现象与氟导致的钙分布异常以及钙的重吸收减少有关。
  1.无机氟抑制肾小管对钙的重吸收 Tiwari等在研究中发现，氟可以引起尿钙浓度升高，血钙浓度降低，然而钙的滤过率和滤过量变化并不大，这预示血钙的降低，尿钙的升高并不是由于滤过的增加，而是由于钙的重吸收减少［13］。在肾脏，对钙的重吸收主要在髓袢升支粗段。在髓袢升支粗段，上皮细胞的基侧膜上存在钠泵，可以将细胞内的Na+泵向管周的组织间液，引起细胞内Na+浓度降低，细胞内与管腔滤液中形成Na+浓度差，滤液中的Na+就可以顺浓度梯度进入细胞，此过程NKCC作为载体同时转运K+和Cl-。Na+、K+和Cl-进入细胞后，Na+由钠泵运送到周围的组织间液，K+经由膜上的K+通道重新回到小管液中，并使小管液带正电，这一正电位又成为小管液中Na+、K+，Ca2+等正离子通过细胞旁路途经被重新吸收的动力。Cl-则经氯离子通道顺电化学梯度易化扩散进入管周组织间液，氟可以干扰NKCC的功能，不仅使Na+的重吸收受到影响，也使Ca2+的重吸收减少，引起血钙降低，尿钙升高。
  2.无机氟影响钙的分布引起细胞内钙超载 Ca2+进入肾小管细胞主要是通过质膜上的钙离子通道。正常情况下，胞浆内Ca2+的浓度很低，这是由于进入细胞内的Ca2+会向一些细胞器内进行转运，如通过内质网上的钙泵贮存于内质网中，或者与钙离子结合蛋白结合。Ca2+从细胞中的流出，可通过Na+-Ca2+交换和质膜上的钙泵，但通过Na+-Ca2+交换所运出的Ca2+的量仅占钙泵运出Ca2+量的十分之一，因此Ca2+运出细胞，主要是通过质膜上的钙泵。研究发现，大鼠摄入较低的F-即可引起质膜上的钙泵和内质网上的钙泵活性明显降低，用特异性钙泵的抗体进行示踪斑点分析，发现内质网上的钙泵蛋白和质膜上的钙泵蛋白数量明显减少，钙泵蛋白的活性也有所降低。结果导致Ca2+在细胞内大量贮存，Ca2+的分布发生变化［4，13-18］。这种体内钙代谢平衡的改变很可能是导致肾脏损伤的机制之一。在慢性氟中毒时，过量氟主要激活成骨细胞，导致新骨形成增加，从而增加了机体对钙的需求，又致使代谢失衡性低钙血症。
  三、无机氟对肾小管有直接的毒性作用
  很多研究表明，无机氟对肾小管具有直接的毒性作用，进而影响肾功能。这种毒性作用的靶点为近曲小管［19］。实验发现，在大鼠接触大剂量氟之后，组织学上发生明显变化，包括近端小管水肿，上皮细胞衰退，病灶单核细胞渗入，出血，间质组织，特别是皮髓质连接部位的炎性渗出较明显。实验发现血浆和肾组织中的硫巴比妥酸反应物（TRARs）明显升高，大鼠肾脏中的磷脂尤其是磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）的含量增高，抗氧化能力下降，发生了高水平的脂质过氧化，这一过程可能与脂质化合物的特异性修饰密切相关。电镜观察发现，近曲小管上皮细胞有巨大线粒体及髓鞘样结构形成，内质网扩张，粗面内质网上核糖体脱落，细胞浆内游离核糖体增加，细胞内染色质有向核膜下聚集的趋势，光镜下呈颗粒性变。测得自由基含量明显升高。因此说明肾脏的损伤可能与氟诱导的脂质过氧化和氧化应激相关［20-22］。现已证实，无机氟对能量产生系统具有明显的抑制作用，对许多酶系统都具有明显的抑制作用，包括Na+-K+-ATP酶以及ADH发挥活性过程中的酶［23］。例如实验中测得大鼠的琥珀酸胆碱脱氢酶（SDH）的活性降低，而SDH是线粒体的标志酶及三羧酸循环中的重要限速酶，其活性降低提示细胞的能量生成障碍。在髓袢升支，无机氟可以抑制Na+-K+-ATP酶所需的ATP的产生，同时氟也可以抑制烯醇化酶从而抑制糖酵解，因此降低溶质转运所需能量及cAMP的合成，抑制髓质肾单位的主动转运过程［24］，这也是上文所说的，氟可以抑制近曲小管对钠和水的重吸收的原因之一。氟也可以通过影响细胞的凋亡，对肾小管产生毒性作用，研究者采用TUNEL法和流式细胞术来研究氟对肾脏细胞凋亡的影响，发现氟中毒可明显诱导大鼠细胞的凋亡，其可能的机制为：氟化钠通过影响细胞信号通路，可能促进bax基因表达，抑制bcl-2基因的表达，从而促使细胞凋亡，并且随着氟浓度的升高，凋亡率逐渐升高［25，26］。Yufune等人发现七氟烷的促细胞凋亡作用与抑制ERK的磷酸化有关［27］。除此，无机氟还会引起细胞内的钙超载，细胞内钙超负荷可能是引起氟中毒病理损害的基础，造成大鼠肾组织细胞亚微结构损伤，细胞内钙的增多，又可能激活钙依赖性核酸内切酶，从而造成细胞的凋亡［25，28］。
  Usuda等在给予大鼠无机氟之后，发现近曲小管损伤的特异性标志α-谷胱甘肽-S-转移酶（α-GST）明显升高且变化持续时间延长，并且在近曲小管S3段较S1和S2段升高的更明显［24］。N-乙酰-β葡萄糖苷酶（NAG），也是近曲小管损伤的特异性生物标志蛋白，含量明显升高［29］。一些标志性的酶活性也发生改变，如碱性磷酸酶（AKP）活性降低，它是刷状缘的标志酶，标志近曲小管上皮细胞微绒毛的损伤程度；溶酶体的标志酶酸性磷酸酶（ACP）活性升高，提示溶酶体膜受损，此酶大量释放，活性升高，可使细胞发生自溶［24，29］。
  四、无机氟影响ADH的作用
  研究中发现无机氟引起的多尿，外源性的给予抗利尿激素（ADH）后并不会导致尿量减少，说明无机氟对ADH的作用具有一定的影响。ADH主要作用于远曲小管和集合管上皮细胞，通过与上皮细胞管周膜上的V2受体结合，激活膜内腺苷酸环化酶，使上皮细胞中cAMP生成增加，后者通过激活蛋白激酶，使水通道AQP2转移到管腔膜，使上皮细胞对水的通透性增加而促进水的重吸收，尿液浓缩，尿量减少。ADH还能增加髓袢升支粗段对NaCl的主动重吸收，提高髓质组织间液的溶质浓度和渗透压浓度，有利于尿液的浓缩。而无机氟离子可以抑制这一过程中腺苷酸环化酶的活化，并且无机氟离子对能量系统产生抑制作用，因此减少了肾髓质内cAMP的产生从而抑制集合管对水的重吸收，在氟化钠中毒的大鼠中，可发现尿cAMP排泄量明显降低［30］。
  五、麻醉药通过其他机制对肾脏造成损伤
  麻醉药除了代谢过程中产生无机氟，引发肾损伤以外，还通过其他机制，造成肾脏损伤。
  氟烷、氨氟烷和异氟烷等吸入式麻醉药都可以与麻醉回路中的吸收剂二氧化碳相互作用，最初并未发现生成的产物对人体产生损伤，因此没有引起人们的注意。直到20世纪末，七氟烷在美国应用于临床，由于七氟烷能够与二氧化碳吸收剂反应生成复合物A，高浓度的复合物A能够导致肾损伤，引起了大家极大的关注。
  Morio等发现高浓度的复合物A可以导致大鼠肾损伤甚至死亡［31］。其他研究也证实了这一结论，研究发现，当吸入气中复合物A的浓度超过20～50ppm时就可以导致大鼠肾损伤，病理上表现为肾髓质外侧近曲小管坏死［32］。一些标志肾小管结构完整性的酶，作为衡量复合物A对肾脏造成损伤的指标，这些酶包括丙氨酸氨基肽酶（alanine aminopeptidase）和尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶（NAG）。但是，七氟烷在人体生成的复合物A引起肾毒性的几率较小，而在大鼠体内生成的复合物A则产生明显的肾毒性，其可能的原因在于肾内半胱氨酸共轭体β裂解酶的差别。复合物A本身并没有毒性，经过一定的转化，能够被β裂解酶催化生成氟化硫醇，氟化硫醇与蛋白质发生反应，导致肾损伤。在大鼠肾细胞的胞质和线粒体中β裂解酶的量大约是人的20～30倍，所以七氟烷代谢生成的复合物A在大鼠肾脏中更容易被转化为具有毒性的物质，从而导致大鼠的肾损伤。在大鼠和人的胆汁及尿液中，已经发现了β裂解酶代谢途径的中间产物；并且β裂解酶的抑制剂AOAA（aminooxyacetic acid）能够减轻复合物A对大鼠的肾损害。因此，复合物A经β裂解酶代谢后的产物才是导致大鼠肾毒性的关键因素，与大鼠相比，七氟烷更能安全用于人体［31-33］。
  在其他方面，麻醉药还可通过对循环系统、交感神经系统、内分泌系统等的影响间接地对肾脏造成损伤。许多麻醉药对心脏有抑制作用，可以抑制心排出量，降低外周血管的阻力，导致血压下降，如氟烷可以抑制心肌和扩张外周血管，导致血压下降，机体为代偿麻醉药引起的低血压而使肾血管阻力轻、中度增加，致肾血流量和肾小球滤过率降低，也会影响肾功能［34，35］。氟哌利多在心脏手术中，会导致肾小球滤过率的下降，特别是老年人或血容量不足时，极易导致低血压，间接导致肾血流量减少，临床应用中应减少相应的剂量［36］。恩氟烷会使GFR平均降低21%，其代谢产物会增加血浆中氟离子的浓度，但增加的幅度相比甲氧氟烷较轻，轻微的影响心输出量，使得肾血流量降低，尿量轻度减少［37］。维库溴铵是一种常用肌松药，当增加维库溴铵的使用剂量时，会使肾血流量和肾小球滤过率降低［38］。在肾衰竭患者使用时，维库溴铵血浆清除率降低，半衰期延长，作用时间也相应延长，另外其代谢产物3-羟基维库溴铵会在肾功能不全患者体内形成蓄积，所以肾衰竭患者应禁用维库溴铵［39］。Munday等人做了恩氟烷与七氟烷的比较研究，显示在给予9MAC/小时恩氟烷时（MAC：肺泡气最低有效浓度，指在一个大气压下，使50％的患者或动物对伤害性刺激不再产生体动反应），部分受试者出现尿渗透压偏低的情况，一日后恢复正常。并且实验证明延长恩氟烷的使用时间对于肾脏浓缩功能损伤没有直接影响［40］。
  交感神经通过腹腔丛和肾丛支配肾血管，实验中观察同一动物的两侧肾脏，发现去神经侧不受全麻药的影响，而健侧肾的GFR和RBF在全麻后均降低，提示交感神经参与作用［41］。内分泌方面主要是麻醉药可以通过影响抗利尿激素、醛固酮和儿茶酚胺来影响肾脏。如硫喷妥钠、乙醚和氟烷均可使抗利尿激素和醛固酮释放增多，乙醚和环丙烷还能增高血浆儿茶酚胺的浓度，从而影响肾功能。研究表明山羊在异氟烷的麻醉下，血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂氯沙坦可以显著增加肾脏血流量，而抗利尿激素受体拮抗剂对肾血流量则没有影响。所以，吸入麻醉药激活了肾素-血管紧张素系统，增加肾脏的血管阻力，导致肾血流量减少［42］。
  六、无机氟引发肾损伤的剂量范围
  氟可以通过多种机制引起肾损伤，但是出现肾功能损伤时的血浆无机氟浓度值还有待研究确定，一般来说如果患者血中的无机氟化物浓度低于50mmol/L时将不会对肾脏产生损伤，50～80mmol/L时（相当于使用2.5～3MAC甲氧氟烷麻醉1h）将造成中度程度的肾损伤，80～120mmol/L时（＞5MAC/h的甲氧氟烷麻醉）将会导致严重的肾损伤。血清无机氟化物浓度大于120mmol/L时甚至会导致患者死亡。所以，血清无机氟化物50mmol/L被人为地确定为能否导致肾毒性的分界线［25］。
  七、结语与展望
  总之，麻醉药可以通过多种途径造成肾损伤，而麻醉过程是药物与机体之间一个相互作用的复杂的动态过程。必须注意，麻醉药在作用于中枢神经系统的同时，对肾脏有不可忽视的影响，明确其损伤机制和特点，有利于麻醉药的正确选用，减少不良反应。同时，一些具体的作用靶点和作用机制，仍有待进一步研究。
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  杨宝学，教授，博士生导师，北京大学基础医学院药理系主任。兼任中国药理学会理事、中国药理学会肾脏专业委员会（筹）主任委员、中国药理学会麻醉药理学专业委员会副主任委员、《生理学研究》主编、《国际药学研究》副主编等。从事心血管药理学和肾脏药理学研究。在研项目包括国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金NSFC/RGC联合科研基金项目、国家自然科学基金面上项目、科技部国际科技合作专项等。已发表SCI论文100余篇，进入爱思唯尔发布的2014年和2015年最具世界影响力的中国学者榜单。申报专利9项。主编和参编《Urea Transporters》、《药理学》等10余部专著和教材。
  来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿 作者：杨宝学，北京大学基础医学院药理系主任；李英杰；苏丽敏 编辑：环球医学资讯贾朝娟