text: 指南速递|2022年欧洲肝病学会临床实践指南:血色病
  糖尿病、骨质疏松及关节炎也是血色病的常见表现。
  血色病是常染色体隐性遗传病，在欧洲起源的患者中，80%存在HFE p.Cys282Tyr纯合突变。
  没有p.C282y纯合突变但TSAT升高的患者，推荐通过MRI进行无创性肝脏铁含量定量检测，因为血色病的典型表现之一是肝内铁浓度升高。
  由于血色病患者的脾脏铁降低或正常，因此通过MRI对脾脏铁进行定量分析可为诊断血色病进一步提供附加证据。
  鉴别诊断包括酒精或代谢相关的脂肪性肝病和铁负荷相关的贫血如β地中海贫血、造血功能障碍以及运铁素病(由SLC40A1基因杂合突变导致功能缺失所致)。
  血色病的处置策略取决于累及的器官及肝病所处的阶段。
  在血色病早期，放血疗法可改善大部分患者的疲劳，延缓或阻止肝纤维化的进展，使患者生存期接近正常。
  但是，如果铁蛋白升高或铁过载乃是与代谢障碍相关性肝脏疾病关联，而非血色病所致，则放血疗法无效，因而不推荐在这类情况下使用。
  故而，正确的诊断、充分的治疗和适当的随访，对于血色病并发症的预防是十分重要的。
  证据水平、推荐意见强度和达成共识的强度
  推荐意见1: 若个体存在血色病临床或生化学相关表现，TSAT升高和铁蛋白水平升高，或存在无法解释的持续性TSAT升高，在征得患者同意后，应进行血色病相关基因检测(证据水平2、强推荐、强共识)。
  推荐意见2: 肝活检或MRI显示肝内铁升高的患者，应进行临床评估和血色病相关的生化检测(血清铁蛋白和TSAT)(证据水平2、强推荐、强共识)。
  推荐意见3: 成年患者若有一级亲属血色病阳性家族史，应在取得基因检测知情同意后进行血色病基因检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
  血色病的临床表现取决于疾病的阶段、铁负荷程度和器官损伤的严重程度。
  生化学检查发现TSAT升高、高铁蛋白和氨基转移酶升高提示铁负荷增加，应进行血色病相关检测。
  血色病是一种常染色体隐性遗传病，有一级亲属血色病家族史的患者应当检测HFE基因型和接受遗传学咨询。
  血色病患者的兄弟姐妹受影响的预期风险为25%。
  3.2 对于疑似血色病的患者，应检测哪些铁参数
  推荐意见5: 血清铁浓度、转铁蛋白水平、总铁结合力可为鉴别诊断提供附加信息(证据水平4、弱推荐、一般共识)。
  推荐意见6: 不推荐检测铁调素(证据水平5、强推荐、强共识)。
  血色病与进行性铁负荷增加有关，其中TSAT升高是首个生化学检查异常，这是由于循环中铁调素过低引起的。
  TSAT存在显著的变异性，限制了其实用性。
  但是，脂肪肝不能作为排除血色病的依据。
  TSAT升高需与导致血清转铁蛋白浓度降低的原因进行鉴别，如酒精相关性肝病或肝硬化以及红细胞生成不良、慢性溶血和/或输血等相关血液病。
  铁调素在血色病铁超载的病理生理过程中异常降低，但铁调素的诊断价值有限，因其检测结果受检测方法学影响较大，目前还没有建立统一的铁调素参考值范围。
  3.3 哪些人应该检测HFE p.C282Y突变
  推荐意见7: 对具有铁超载的生化证据(女性TSAT>45%、血清铁蛋白>200 μg/L，男性TSAT>50%、血清铁蛋白>300 μg/L，或其他原因不明的TSAT持续升高)，伴或不伴血色病相关临床症状或体征的欧洲血统的人，应当进行HFE p.C282Y基因型检测(证据水平2、推荐、强共识)。
  推荐意见8: 对具有p.C282Y纯合突变的血色病患者的一级成人亲属(≥18岁)，应进行HFE p.C282Y突变检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
  血色病最常见的疾病相关基因是HFE中的p.C282Y纯合突变，在临床显性血色病患者中，>80%存在这种基因突变。
  在临床实践中，基因型检测应主要在经血清铁参数评估具有铁超载生化学证据的个体中进行。
  提示铁超载的铁蛋白水平升高或TSAT增加尚无公认阈值，但一项筛查研究将铁负荷增高定义为女性TSAT>45%、血清铁蛋白>200 μg/L，男性TSAT>50%、铁蛋白>300 μg/L。
  一项针对不同种族体检人群的大型横断面研究显示，HFE p.C282Y人群中84%的男性和73%的女性TSAT升高。
  由于血色病患者家庭成员的外显率高于一般人群，因此在进行家族筛查时，应当对通过基因确诊的血色病患者的一级亲属进行基因检测。
  p.H63D在一般人群中的流行率很高，提示这可能是一种良性多态性变异。
  3.5 如何处置p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变的人群
  推荐意见10: 对于p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变的处置，应以其表型表现和额外危险因素为指导，不能仅以基因突变为指导(证据水平5、强推荐、强共识)。
  推荐意见11: p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变，伴有明确的铁超载，应排查其他可能导致铁负荷增加的原因(证据水平4、强推荐、强共识)。
  推荐意见12: p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变，伴有明确的铁超载(经MRI或肝活检证实)，可行静脉放血治疗，但这种治疗决定需要个体化的临床评估(证据水平5、弱推荐、强共识)。
  若检测出p.C282Y/p.H63D杂合突变，但无症状，也无铁过载的证据，则这类患者进展至严重铁过载的风险较低。
  3.6 哪些人应进行有关铁负荷增加的非侵入性检查
  推荐意见13: 对于原因不明的高铁蛋白血症、生化学铁负荷增加(TSAT升高)或肝脏铁染色阳性的患者，应使用MRI来定量测定肝内铁含量并评估肝外器官受累情况(证据水平4、强推荐、强共识)。
  说明2: 对疑似或诊断为铁过载疾病的患者，可应用MRI对体内的铁进行检测和无创性定量分析，并有助于研究肝、脾、胰、心、脑等组织器官内的铁分布。
  单纯的血清铁参数检测不足以识别铁过载，组织内的铁含量可通过MRI等无创方法评估。
  相比之下，运铁素病(铁转运蛋白病)和输血相关的铁过载，脾脏铁负荷是增加的。
  3.7 血色病患者何时需要进行肝脏穿刺活组织病理检查
  推荐意见15: 肝活检目的是评估肝硬化的存在;因此，对于已经明确诊断为肝硬化的患者，不推荐进行肝活检(证据水平5、弱推荐、一般共识)。
  推荐意见17: 不推荐通过肝活检诊断肝脏铁过载(证据水平5、弱推荐、一般共识)。
  3.8 如何以及何时应当对肝纤维化阶段进行评估
  推荐意见18: 所有血色病患者在诊断时需要通过无创方法评估肝纤维化，以制定合适的治疗方法和随访方案(证据水平4、强推荐、强共识)。
  3.9 应当排查哪些肝外表现
  推荐意见20: 临床医生应当对血色病患者的肝外表现进行临床评估，包括骨骼(关节痛、关节炎、骨质疏松、骨折)和内分泌(糖尿病)表现，以及生殖或性功能障碍(勃起功能障碍、性欲丧失或闭经)(证据水平3、强推荐、强共识)。
  推荐意见21: 对于严重铁过载的患者，应评估是否存在心律失常和心功能障碍(心电图和超声心动图)(证据水平4、强推荐、强共识)。
  血色病患者关节疾病和骨质疏松比较常见，对静脉放血治疗反应不一。
  有研究显示，常见表现依次为骨关节疾病(踝关节、髋关节、手/手腕关节为主)、疲劳、心理或认知功能障碍、皮肤病、月经不调、性健康问题等。
  严重血色病患者(多为青少年型，少数为病情严重或进展期的成人型)可出现内分泌和心脏疾病表现。
  推荐意见24: 无论去铁治疗效果如何，对于血色病合并肝硬化(肝活检METAVIR评分为F4; Ishak评分系统为6阶;或弹性成像提示肝硬化)的患者，应每6个月进行HCC筛查(证据水平4、强推荐、强共识)。
  推荐意见25: 无论去铁治疗效果如何，对于血色病合并进展期肝纤维化(如桥接坏死;METAVIR评分F3;Ishak评分4~5阶)的患者，建议每6个月进行1次HCC筛查(证据水平4、弱推荐、一般共识)。
  推荐意见28: 当超声评估在技术上不足以判断HCC时，应采用MRI或CT进一步检查(证据水平5、强推荐、一般共识)。
  3.11 哪些情况下推荐检测血色病的罕见基因突变
  推荐意见30: 有血色病生化学证据和临床表现(肝病、闭经、性腺功能减退、心肌病)的年轻个体，应进行罕见血色病基因突变的检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
  推荐意见31: 患者存在明显的、无法解释的铁过载时，应由铁代谢疾病专家进行评估(证据水平5、强推荐、强共识)。
  推荐意见32: 带有血色病罕见基因突变的患者的成人一级亲属应检测这些基因突变;应特别关注同胞兄弟姐妹，因为他们有很高的血色病患病风险(证据水平5、强推荐、强共识)。
  表型符合血色病特征的患者中，有80%~95%为HFE p.C282Y纯合子突变，因此检测HFE p.C282Y纯合子突变是诊断血色病的一种简易、低成本和广泛使用的首选基因分型方法。
  然而，若具有血色病表型特征，但不具有HFE p.C282Y纯合子突变，则建议检测罕见基因突变。
  高铁蛋白血症和疑似血色病患者的诊断流程见附录1。
  4.1 血色病与妊娠
  推荐意见34: 对于轻到中度铁过载的孕妇，若无进展期肝病表现，则是否考虑治疗性静脉放血应根据个体化情况而定，但在妊娠期间大多数患者可暂停静脉放血治疗(证据水平5、弱推荐、非共识)。
  说明6: 对血色病患者妊娠前和妊娠期间的处置策略，部分取决于肝病所处的阶段和血色病的肝外表现(共识)。
  正常妊娠可导致母体缺铁。
  4.2 血色病的一线治疗方案是什么
  推荐意见35: 血色病和有铁过载证据的患者应接受去铁治疗(证据水平2、强推荐、强共识)。
  说明7: 去铁治疗是血色病的一线治疗方案。
  在发生肝硬化和/或糖尿病之前给予去铁治疗，可显著降低血色病的发病率和病死率，并可改善疲劳、关节痛和肝功能指标，在部分患者可使肝纤维化和肝硬化消退。
  血色病的治疗可分为初始或诱导阶段(消耗体内的铁蓄积)和维持阶段(防止铁的再蓄积)。
  无明显器官损害的血色病患者，在维持治疗阶段可以规律献血，可谓一举两得。
  4.3 何时应考虑二线治疗
  推荐意见36: 如果不能进行静脉放血治疗，可在仔细评估风险-效益比后开始铁螯合治疗(证据水平4、弱推荐、一般共识)。
  说明8: 关于血色病的二线治疗，多数证据倾向于口服地拉罗司(DFX)，因为DFX可有效去除体内的铁。
  静脉放血通常对血色病的治疗十分有效，但若无条件进行这种治疗，或不能达到理想的频次，同时去除红细胞的治疗也因故不能进行时，则替代治疗或二线治疗就成为必需。
  静脉穿刺不便、针头恐惧症、贫血、危及生命的心脏铁超载(典型的是青少年血色病患者)或放血疗法有害时，可考虑铁鳌合治疗。
  4.4 治疗的目标是什么
  推荐意见37: 静脉放血疗法包括诱导期和维持期。
  在诱导期，应每周或每2周放血1次，直到铁蓄积耗尽。
  目前对TSAT的监测尚缺乏循证目标水平。
  4.5 对血色病患者有哪些饮食建议
  推荐意见39: 饮食调整不能取代去铁治疗(证据水平5、强推荐、强共识)。
  推荐意见40: 应避免补铁，且尽可能避免食用铁强化食品(证据水平5、强推荐、一般共识)。
  推荐意见42: 应限制红肉的摄入(证据水平4、弱推荐、非共识)。
  推荐意见43: 在去铁治疗期间，应限制酒精摄入。
  说明9: 果汁和水果，尤其是柑橘类水果，最好适量食用，且不要与其他食物混合食用(一般共识)。
  说明10: 酒精是一种致癌物，与多种恶性肿瘤的发生风险增加有关，包括肝癌(非共识)。
  说明11: 某些地区的血色病和铁过载患者在处理或食用生的或未煮熟的贝类，或伤口暴露在海水中，可被创伤弧菌或其他嗜铁病原体引起罕见而严重的全身性细菌感染(强共识)。
  维生素C是非血红素铁吸收强大的促进剂，具有生理性抗氧化、鳌合和辅酶活性，但在特定情况下也可成为促氧化剂和增加自由基的产生。
  肉类与蔬菜一起食用时，可促进非血红素铁的吸收，因此血色病患者应控制肉类特别是红肉的摄入。
  创伤弧菌(Vibrio vulfinicus)是一种全球分布的革兰阴性致病菌，在血色病和其他原因的铁过载等易感者中可引起严重甚至危及生命的感染，所致暴发性脓毒症感染的病死率在50%以上。
  而铁调素(hepcidin，肝杀菌肽)介导的急性缺铁是机体防御创伤弧菌等嗜铁病原体感染的重要机制。
  血色病患者的治疗流程见附录3。