text: 齿状回：基本的神经解剖学组织 
  doi：10.1016/S0079-6123(07)63001-5
  齿状回是一个简单的皮质区域，是被称为海马结构的更大的功能大脑系统的组成部分。本综述描述了齿状回的基本神经解剖学组织，包括主要细胞类型及其连接，并对齿状回的主要外部输入进行了总结。
  介绍
  齿状回是一个简单的皮质区域，是海马体的组成部分(图1)。其主要细胞层的规则排列，加上其许多输入的高度有序的层状分布，促使它被用作现代神经生物学的许多方面的模型系统。在本综述中，作者介绍了齿状回神经解剖学组织的基本原理，它的主要细胞类型及其连接，并总结了齿状回的主要外部输入。
  海马体结构的一个独特特征是它的许多连接是单向的（图1）。因此，内嗅皮层通过穿质通路向齿状回提供主要的输入。然而，齿状回并没有返回内嗅皮层的投射。由于内嗅皮层是海马结构用来执行其功能的大部分皮质感觉信息的来源，而且齿状回是内嗅皮层投射的主要终端，因此有理由认为齿状回是信息处理的第一步，最终引起情景记忆的产生。此外，由于齿状回独特的神经解剖学结构，人们预测它利用从内嗅皮层接收的信息执行特定的信息处理任务，并最终传递到海马区的CA3区。
  在本文中，作者将首先对齿状回的神经解剖学组织进行概述。然后，作者将把聚光灯放在它最重要的三种神经元上：齿状颗粒细胞、齿状回锥体篮状细胞和苔藓细胞，总结这些神经元的主要结构特征以及它们在齿状回内外的联系。然后，简要地讨论位于齿状回的一些其他神经元。最后，作者简要总结了齿状回的主要外部输入的起源和终止。
  大体观
  齿状回有三层(图1-2)。在大鼠体内，有一层相对无细胞的层，称为分子层，约有250μm厚，由齿状颗粒细胞的树突等占据。分子层的其他主要内容是起源于内嗅皮层的穿质通路。分子层中也有少量的中间神经元，来自各种外部输入的纤维在那里终止。主细胞层，即颗粒细胞层，主要由密集排列的颗粒细胞组成。颗粒细胞层的厚度为4~8个神经元或∼60μm，颗粒细胞层主要由颗粒细胞组成，在颗粒层和多形层的交界处也有少量神经元。例如，齿状回锥体篮状细胞的细胞体通常恰好位于颗粒细胞层与多形层交界处。颗粒细胞层包围了一个细胞区，即多形细胞层，构成了齿状回的第三层(图1)。许多细胞类型位于多形层，但最突出的是我们将在下面描述的苔藓细胞。
  齿状回与海马结构的许多其他区域一起形成了一个香蕉形的结构。在大鼠中，这种结构从吻端的隔核延伸到尾部的颞叶皮质。因此，长轴通常被称为隔颞轴。与隔颞轴轴成直角的轴通常称为横轴。齿状回在海马体结构的所有隔-颞叶水平具有相对相似的结构，通常不分成亚区。然而，它确实倾向于在靠近隔核的区域更多地呈“V”形，在靠近颞叶的区域更倾向于“U”形(图3)。在讨论齿状回的特征时，提及“V”形或“U”形结构的特定横向部分通常是有用的。位于CA3区和CA1区之间的颗粒细胞层部分(被海马裂隔开)称为锥体上叶(CA3以上)，与此相对的部分称为锥体下叶(CA3以下)。连接两个叶片的区域(在“V”或“U”的顶端)称为波峰(图3)。
  齿状回的主要细胞类型及其联系
  齿状回的主要细胞类型是颗粒细胞(图4和图5)。齿状颗粒细胞具有椭圆形细胞体，其宽度约为10μm，高度约为18μm。颗粒细胞体紧密堆积在一起，在大多数情况下，细胞之间没有胶质鞘。颗粒细胞具有典型的锥形树状刺状顶端树突。树突的分支延伸到整个分子层，树突的末端恰好在海马裂或脑室表面。位于锥体上叶的颗粒细胞的树突总长度平均大于位于锥体下叶的颗粒细胞的树突总长(分别为3500μm和2800μm)。锥体上叶细胞的树突有1.6个刺/μm，而锥体下叶的树突有1.3个刺/μm。因此，估计平均锥上颗粒细胞上的棘数约为5600个，锥体下细胞约为3640个。由于几乎所有颗粒细胞的兴奋性输入都在这些树突棘上，这些数字表明了颗粒细胞从所有来源接收的兴奋性突触的大致数量。如前所述，大鼠一个齿状回中颗粒细胞的总数为∼1.2x106。虽然齿状回的神经发生持续到成年期，并且似乎受到环境的控制，但现代体视学研究表明，成年动物中颗粒细胞的总数没有变化，这意味着颗粒细胞的数量保持稳定。
  颗粒细胞的堆积数目及其与CA3锥体细胞的比率沿隔颞轴变化，隔核端堆积密度高于颞叶端堆积密度。由于CA3锥体细胞的堆积密度呈逆梯度分布，其结果是在海马结构的隔核端，颗粒细胞与CA3锥体细胞的比例约为12：1，而在颞极，这一比例下降到2：3。由于CA3锥体细胞是颗粒细胞神经支配的主要接受者，而且苔藓纤维突触在隔颞轴上大致相同，因此其在隔核端接触的几率远远低于颞叶端。
  苔藓状纤维--投射到多形层--颗粒细胞形成独特的无髓鞘轴突，Ramón y Cajal称之为苔藓纤维。苔藓纤维具有异常大的突起，与多形层的苔藓细胞和海马区的CA3锥体细胞形成的突触。较少被认识到的事实是，苔藓状纤维轴突产生了一组独特的侧支，这些侧支在齿状回的多形层内对细胞进行大量的神经支配。每个主要苔藓纤维(直径约0.2-0.5μm)在进入海马区CA3区之前，在多形层内形成约7条较细的侧枝。多形层中的单个苔藓纤维产生多达2300μm的侧枝轴索神经丛。在多形层内，苔藓纤维侧支广泛分布，子支具有两种类型的突触曲张。许多小的(约2μm)球形突触突起沿这些侧支分布不均。在单个颗粒细胞的轴突侧支神经丛中分布有约160~200，它们与位于多形层的树突形成接触。在许多侧支的末端也有较大(直径3-5μm)的不规则形状的突起，与CA3中发现的苔藓纤维分支相似，但较小。多形层中的苔藓纤维终末与苔藓细胞的近端树突、锥体篮状细胞的基树突以及其他未鉴定的细胞建立联系。Acsady等人。报道，在多形性细胞层中，绝大多数苔藓纤维侧支终止于GABA能中间神经元。由于存在160-200个这样的突起(与较大的棘突的CA3相比)，苔藓纤维轴突突触在数量较多的中间神经元上多于苔藓细胞或∼锥体细胞。苔藓纤维侧支偶尔进入颗粒细胞层，但正常情况下很少进入分子层。进入颗粒细胞层的侧支似乎优先终止于锥体篮状细胞的顶端树突干。分子层缺乏苔藓纤维的神经支配在病理条件下发生了巨大的变化，苔藓纤维的出芽是颞叶癫痫的主要特征之一。
  苔藓纤维-投射到CA3。大鼠齿状回不投射到海马CA3区以外的任何大脑区域。苔藓纤维终止在一个相对狭窄的区域，主要位于CA3锥体细胞层的正上方。在CA3的近端，苔藓纤维也位于锥体细胞层的下方和内部。位于锥体细胞层正上方的苔藓纤维终末层称为纹状层。除了颗粒细胞外，没有迹象表明齿状回神经元投射到CA3。特别是，多形层中的细胞不会投射到海马区，至少在啮齿类动物中是这样。齿状回向CA3的投射在CA3与CA2交界处终止 ，缺乏颗粒细胞输入是CA3与CA2锥体细胞区别的主要特征之一。
  可以确定的是，所有齿状回颗粒细胞似乎都投射到CA3，轴突轨迹与亲本细胞体的位置部分相关。在CA3近端(靠近齿状回)，苔藓纤维分布在锥体细胞层的下方、内侧和上方。位于这一层以下的纤维，即那些位于主要由基树突占据的区域的纤维，通常被称为锥体下束(图2)。位于锥体细胞层内的纤维称为锥体内束，位于锥体细胞层上方(主要由顶端树突占据的区域)的纤维称为锥上束。锥上束占据透光层。在CA3的中段和远段，锥体内束和锥体下束基本消失，位于这些区域的纤维穿过锥体细胞层，与透明层内的其他苔藓纤维结合。
  颗粒细胞层内所有横向位置的颗粒细胞产生苔藓纤维，这些纤维延伸到CA3的整个横向范围。位于颗粒细胞层锥体下层的细胞具有轴突，这些轴突倾向于进入锥体下束中的CA3，但最终穿过锥体细胞层进入透明层的深层。位于齿状回顶端的颗粒细胞轴突倾向于进入锥体内束中的CA3，并最终上升到透明层。位于齿状回翼上叶的细胞产生轴突，这些轴突进入透明层的ca3，并在透明层最浅的部分延续。
  早期高尔基解剖学家指出，苔藓状纤维轴突主要垂直于海马体的长轴。Blackstad及其同事使用退化轨迹跟踪方法确认了苔藓纤维的大部分横向轨迹。苔藓纤维来自任何特定的间隔水平，在∼1 mm的非常窄的间隔区域内穿过CA3的整个横断范围，该区域被描述为板层。然而，苔藓状纤维投射有一个特殊之处，这一点一直无法解释。Lorente de Nó(1934)和McLardy(McLardy and Kilmer，1970)指出，苔藓纤维确实改变了它们的路线并沿纵向移动，但直到它们到达CA3的远端部分。Swanson和他的同事使用神经束追踪的放射自显影方法进一步阐明了这种远端纵向投影的范围(Swanson等人，1978年)。他们表明，位于隔颞轴水平的颗粒细胞产生苔藓纤维，这些纤维在相同的间隔水平贯穿CA3的大部分横向延伸。但就在CA3/CA2交界处，它们突然改变方向，向外移动了近2 mm。然而，这种纵向成分的程度似乎取决于起源细胞的隔颞轴位置。齿状回中至颞部的颗粒细胞有苔藓纤维，仅在其远端显示轻微的颞机倾斜。发源于齿状回最末端的苔藓纤维几乎不延伸到CA3/CA2交界处，纵向成分很少或没有。从表面上看，这表明一些位于CA2交界处的CA3锥体细胞可能与分布在齿状回更宽的隔颞部的颗粒细胞的苔藓纤维轴突相联系。因此，它们可能形成一类特殊的整合型CA3细胞。Acsady等人的工作对此进行了优雅的神经解剖学验证。(1998)世界卫生组织使用活体细胞内技术对齿状颗粒细胞进行染色。苔藓纤维不仅向外移动2-3毫米，而且它们还显示出典型的苔藓纤维沿其轨迹的这一部分扩张。
  有大量证据表明，颗粒细胞使用谷氨酸作为其主要递质，苔藓纤维扩张和刺激性刺激之间的不对称接触将倾向于证实这一概念。然而，苔藓纤维对其他几种神经活性物质也有免疫反应。至少有一些苔藓纤维显示出对阿片肽强啡肽的免疫反应，它们也对GABA有免疫反应。
  与大多数其他脑区一样，齿状回的一些神经元，如颗粒细胞，是兴奋性神经元，而其他的则是抑制性神经元。齿状回中最受研究的抑制性中间神经元类型是锥体篮细胞(图6和7)。这些细胞一般位于颗粒细胞层和多形层之间的界面上。它们具有锥形细胞体，其直径(25-35μm)比颗粒细胞(10-18μm)大得多。Ramón y Cajal首先描述了锥体篮细胞具有单一的、主要的刺状顶端树突，定向进入分子层，该分子层分为几个刺状分支，以及几个基本树突，这些树突分裂并延伸到多型细胞层。篮状细胞的数量在齿状回的横轴或隔颞轴内并不是恒定的。在颞极水平，锥体上叶的篮状细胞与颗粒细胞之比为1：100，锥体下叶为1：180。在时间水平上，翼上叶为1：150，锥体下叶为1：300。
  之所以叫它篮状细胞，是因为这些细胞的轴突形成细胞周围神经丛就像基安蒂红酒瓶的封口一样形成与颗粒细胞胞体的突触。齿状回锥体篮状细胞与位于颗粒细胞层正下方的其他篮状细胞一起形成了一个非常密集的终末神经丛，仅限于颗粒细胞层。这个篮状神经丛的终末是GABA能的，并形成对称的抑制性接触，主要位于颗粒细胞顶端树突的胞体和近端的树突轴上。对大鼠单个篮状细胞高尔基染色轴突神经丛的分析表明，它们在横轴上延伸的距离大于900μm，在间隔轴上延伸的距离大于∼1.5 mm。这种广泛分布的轴突神经丛将允许一个篮状细胞影响多达10,000个的颗粒细胞。
  多形层含有多种类型的神经细胞。最常见的，当然也是最令人印象深刻的是苔藓细胞(图8和图9)。这种细胞类型可能是Ramón y Cajal所说的位于他的“梭形细胞亚区”的“星状或三角形”细胞，并且无疑是Lorente de Nó所说的“修正的金字塔”。苔藓细胞现在的名字来自Amaral(1978)，他使用高尔基方法研究了这个神经元和其他多形层的神经元。苔藓细胞胞体较大(25-35μm)，常呈三角形或多极。三个或三个以上的粗树突起于细胞体，并在多形层内延伸很长的距离。每个主树突分出一次或两次分支，通常产生几个侧枝。虽然大多数树枝留在多形层内，但偶尔会有树枝穿透颗粒细胞层进入分子层。大鼠中的苔藓细胞树突几乎从未进入邻近的CA3区。
  苔藓细胞最明显的特征是其近端的所有树突都被非常大和复杂的刺所覆盖，即所谓的带刺的突起(图9)。这些是苔藓纤维轴突的特殊终末部位。虽然在CA3锥体细胞的近端树突上也可以观察到刺状突起，但它们永远不会像苔藓细胞上的突起那样密集或复杂。苔藓细胞的远端树突具有典型的有蒂刺，看起来不如海马锥体细胞远端树突上的刺密。
  分子层的内三分之一(图2)接收专门来自多形层中的神经元的投影。由于这种投射在大鼠齿状回的同侧和对侧均有投射，因此被称为联合/连合投射。如上所述，这种投射的连合部分并不存在于灵长类动物的大脑中。从神经轨迹追踪研究中有大量证据表明，这种投射几乎完全来自多形层的细胞，主要来自苔藓细胞。苔藓细胞对谷氨酸呈免疫反应的事实(Soriano和Frotscher，1994)进一步证实了联合/连合投射是兴奋性的这一概念。Scharfman(1994)对颗粒细胞上苔藓细胞突触的兴奋性进行了直接的电生理学证明。Scharfman(1995)还证明苔藓细胞既支配颗粒细胞又支配GABA能中间神经元。还应注意的是，大鼠连合连接的一小部分似乎来自GABA能神经元。
  从苔藓细胞到颗粒细胞的“反馈”投射有许多有趣的特征。首先，位于齿状回任何特定水平的苔藓细胞的投射沿纵轴广泛分布，从起始点起在间隔和时间上都是如此。齿状回中任何特定的隔颞点的轴突可以支配多达75%的齿状回长轴。其次，在起源的隔颞轴到分子层的投射非常弱，但在逐渐更远的水平上变得越来越强。苔藓细胞是来自同一水平的颗粒细胞的大量神经支配的接受者(通过苔藓纤维侧支进入多形层)，似乎苔藓细胞将颗粒细胞的集体输出从一个隔颞轴水平传递到位于齿状回远端水平的颗粒细胞。
  传入投射
  齿状回通过所谓的穿质通路接受来自内嗅皮层的主要输入。向齿状回的投射主要来自内嗅皮层II层的细胞(图1)，尽管投射的一小部分也来自V层和VI层。内嗅皮层投射终末严格限制在分子层的外部三分之二，在那里它们形成不对称突触，占轴棘终末总数的近85%。这些接触主要发生在颗粒细胞的树突棘上，尽管少量的穿透路径纤维也在GABA阳性中间神经元的轴上形成不对称突触。
  根据起始区、终止方式和化学染色的情况，穿质通路可分为两部分。在大鼠中，这两个分支被称为外侧和内侧穿质通路，因为它们分别起源于内侧内嗅区和外侧内嗅区。有趣的是，虽然这些投射的起源细胞看起来非常相似，它们投射的光镜外观难以区分，但它们确实显示出实质性的组织化学和化学神经解剖学差异，这些差异在很大程度上仍未被探索。起源于外侧内嗅区的穿质路径纤维终止于分子层最浅的三分之一，而起源于内侧内嗅区的纤维终止于分子层的中间三分之一。这些终端区很容易被经典的Timm‘s染色方法区分开来，该方法显示在分子层的外1/3处有密集的染色，在中间1/3处几乎没有染色，在内1/3处有与连合/结合连接有关的深色染色(图2)。来自内嗅皮层两个区域的投射支配着整个分子层的横向范围。齿状回分子层内的细小轴突分支(0.1μm)呈周期性变化，粗细为0.5~1.0μm，大部分内嗅皮层II层棘状星状细胞在间隔-颞叶方向突起长达2 mm，在分子层形成片状轴突。
  虽然人们通常认为来自内嗅觉皮质的穿质通路纤维是唯一到达齿状回的海马区输入，但现在清楚的是，至少微小的投射也出现在悬垂前和副悬丘。这些纤维进入齿状回的分子层，并在穿行于外侧和内侧穿质路投射之间的区域内分支。小叶前轴突往往比内嗅皮层的轴突粗，并在分子层形成放射状走行的侧枝。事实上，目前还不知道这些纤维支配的是哪些细胞，也不知道它们使用的是哪种类型的递质。由于丘脑前束接受丘脑前核的唯一直接输入，这些纤维提供了一个潜在的联系，通过它丘脑信息可以到达齿状回。
  齿状回从皮质下结构接受的输入相对较少。最强大的是隔核的投射。间隔投射来自内侧隔核和Broca斜角带核的细胞。隔纤维大量支配多形层的细胞，尤其是颗粒细胞层附近的狭窄区域。隔纤维稀疏地分布在分子层中。
  隔核投射到齿状回的大部分纤维是胆碱能的。投射到海马结构的内侧隔核和斜角带核中，胆碱能细胞的比例分别为30%~50%和50%~75%。许多其他投射到齿状回的隔核细胞是GABA能的。这种不同的间隔投射最有趣的方面是胆碱能和GABA能成分针对不同类型的细胞。隔区GABA能投射的纤维优先终止于其他GABA能非锥体细胞，如齿状回的篮状锥体细胞，它们形成对称的、可能是抑制性接触。GABA能间隔终末最重的是位于多形层的中间神经元。相反，胆碱能隔膜向齿状回的投射主要终止于颗粒细胞，在树突上形成不对称的、可能是兴奋性的接触，主要是在分子层的内侧三分之一。只有5-10%的隔区胆碱能突触位于齿状间神经元上。大型苔藓细胞由胆碱能纤维支配。