text: 经皮耳廓迷走神经刺激和意识障碍：作用机制假说
  严重后天性颅脑损伤往往会导致患者发生意识障碍（DoC），其特征在于重要脑区域的异常活动以及脑网络内部和之间的破坏。由于现存的DoC治疗手段有限，研究人员探索了新的潜在疗法：经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）。taVNS在意识恢复过程中所起的作用在最近的DoC患者应用研究中得到了证实，但taVNS在促进意识恢复的作用机理仍难以确定。本文中，我们首先描述意识的神经相关性，迷走神经的解剖结构和功能以及使用taVNS干预后功能磁共振成像研究的结果。基于意识恢复和taVNS机制，我们提出了迷走神经皮质通路模型。该模型强调了可能对脑损伤和DoC患者产生影响的四个路径（A.下脑干激活 B.上脑干激活 C.去甲肾上腺路径 D.血清素路径）。此外，我们提出了六种不同的作用机制：（1）激活网状激活系统；（2）激活丘脑；（3）纹状体激活，并重建皮质-纹状体-丘脑-皮质环；（4）通过激活显著性网络促进外部和默认模式网络之间的负性连接；（5）通过去甲肾上腺素途径增加外部网络内的活动和连通性；（6）通过5-羟色胺途径增加默认模式网络内的活性。模型的建立旨在解释taVNS在意识恢复过程中对大脑活动的潜在治疗作用。关键词：意识障碍，昏迷，经皮耳廓迷走神经刺激，脑损伤，非侵入性脑刺激，脑网络，功能磁共振成像关键脑区与网络       获得性脑损伤是指出生后发生的，不是遗传性、先天性、退化性或由出生创伤引起的脑损伤的总称。导致获得性脑损伤的病因包括感染、缺氧和脑外伤，它们可诱发整体或局灶性损伤的病理生理改变（例如：脑血肿，挫伤，弥漫性轴突损伤），这些都可能诱发意识障碍。       意识障碍包含昏迷、无反应觉醒综合征以及最小意识状态三种类型，判断患者的真实意识水平对医生来说具有极高的临床难度。如果没有采用合理且经过验证的量表，可能会出现高达40%的误诊率。目前建议使用昏迷恢复量表修订版（CRS-R表）对意识水平进行分类。      通常认为上行网状激活系统（ARAS）、丘脑和后扣带回皮层是产生意识的三个基础性结构，使用FDG-PET扫描发现后扣带回的代谢活性与DoC患者的意识水平相关。同时默认模式网络（DMN）、外部额顶网络(ExN) 和显著网络(SN)同样对意识恢复具有重要作用。      总之，意识需要:①关键大脑结构活跃性;②内部DMN和ExN的连通性;③ DMN与ExN之间的负连接性，这可能由SN控制;④完整的皮质-纹状体-丘脑-皮质环，如中央环路模型所述。简而言之，要恢复意识，必须至少部分地重新建立这些结构连接性，并且应该有针对性地采取具体的治疗，以促进患者的康复。迷走神经迷走神经是第十对颅神经，是副交感神经系统的主要神经。通过对一名颅脑外伤15年后的UWS患者采用迷走神经刺激术（VNS）刺激4周后，观察到患者的有明显的临床改善（CRS-R评分从5提高到10）。刺激三个月后，FDG-PET扫描研究显示枕骨顶额叶皮层、基层神经节和丘脑区域的活性明显增强。在6个月后，脑电图结果显示与意识相关的θ功率明显增强。      为了更好的了解经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）对大脑活动的影响，研究人员选取健康对照和DoC患者两个数据库进行不同的研究。DoC患者为一名73岁心脑复苏后50天的UWS女性患者。在使用taVNS之前，患者有清晰的睡眠-觉醒周期，CRS-R总分为6（满分23）。接受4周的双侧刺激后，患者CRS-R分数得到明显改善（从6升高到13），且诊断结果从UWS上升到MCS。在对其他MCS患者和其他创伤性脑损伤参与者的研究中，也证实了患者行为量表评分的改善。迷走神经皮质通路基于迷走神经的解剖结构，我们以迷走神经皮质途径模型为代表（图1），提出了四个路径来解释taVNS如何影响大脑活动。*图1：taVNS影响大脑活动的四种路径      首先，我们认为taVNS会导致三叉神经脊核的激活，进而导致孤核束的激活，这两个核都位于下脑干（迷走皮质模型的路径A）。      其次，这些核团投射到脑干上部，直接投射到蓝斑，间接通过核副囊细胞和中缝核(迷走神经皮质模型的路径B)。       第三，蓝斑激活导致NE的释放，而NE又对许多大脑区域产生广泛的影响（迷走神经皮质模型的路径C）。NE可能在不同的层次水平（突触、细胞、微电路和网络）发挥作用，进而调节感觉运动反应和前额叶活动。所有结构层次的互动促进认知功能，如注意力、情绪、决策、动机、学习和记忆。NE可用性的提高导致由蓝斑支配的区域发生大规模的脑网络重构。       最后，中缝核激活导致5-羟色胺释放并影响特定的大脑区域（迷走神经皮质模型的路径D）。这种神经递质对大脑的某些区域有亲和力，如海马体、下丘脑、丘脑、伏隔核、小脑、前、后扣带皮层和背侧前额叶皮层。这些投射增加了DMN的活动，减少了感觉运动网络的活动。迷走神经皮质通路在DoC的应用     基于已经讨论过的意识的神经相关性，我们认为可以通过迷走神经皮质通路模型来解释DoC患者的恢复情况。我们假设taVNS遵循上述四个路径提高DoC患者的意识水平，并可以通过对大脑活动和意识水平的六种特定作用机制进行解释（图2）。*图2：taVNS对大脑活动和意识水平的六种特定作用机制。       首先，根据路径A和B，蓝斑和中缝核被激活。这些核团位于ARAS，参与觉醒和一些自主功能的改善（机制1）。一旦上脑干被激活，则通过直接投射激活皮层下结构和神经递质通路。具体来说，ARAS直接投射到丘脑，进而有利于丘脑的激活（机制2）。丘脑是其中的一个关键结构，有可能调节觉醒和意识，是NE和5-羟色胺通路的一部分（迷走神经-皮质通路模型的路径C和D）。丘脑活动的增加表明纹状体受到刺激，有助于重建皮质-纹状体-丘脑-皮质环（机制3），这有可能对意识产生重大影响。此外，NE通路（路径C）也可能影响意识。       其次研究表明，NE增强（路径C）导致对刺激的反应能力更好，并与γ相干性增加相关。在DoC患者中，MCS和正常受试者，ExN内的γ相干性增强和更高的连通性在感觉刺激的反应中得到了证明，而在UWS患者中没有发现变化。因此，我们认为taVNS具有促进ExN活性的潜力（机制5），这对于改善与环境的相互作用至关重要。      最后，5-羟色胺途径（路径D）可能导致DMN内部连接性的增强。通过对mPFC、ACC和PCC的预测，它有可能促进这些结构之间的连通性（机制6）。而更高的DMN连通性与代表了更高的意识水平。总结迷走神经皮质通路模型描述了四个连续的路径来解释taVNS对大脑活动的影响：A.直接激活脑干下部核团；B.激活脑干上部蓝斑和中缝核；C.对大脑有普遍影响的NE投射；D.5-羟色胺投射至边缘和DMN结构。       针对DoC患者的特殊情况，我们进一步提出了taVNS在意识恢复中的六种具体作用机制：（1）激活ARAS；（2） 丘脑激活；（3）纹状体的激活，并重建皮质-纹状体-丘脑-皮质环；（4）通过NE通路改善DMN和ExN的负性连接，并激活SN；（5）通过NE途径改善ExN内的活性和连通性；（6）通过5-羟色胺途径增强DMN内的连通性。      考虑到这六种可能的作用机制，我们认为taVNS是一种调节DoC患者的觉醒和意识潜在方法。如果我们所提出的迷走神经皮质通路模型被前瞻性对照临床试验所证实，则taVNS应该被视为是一种有价值的DoC患者治疗方法。