text: 创伤性脑损伤脑血流动力学与脑损伤脑氧输送和氧消耗及精细化管理
  介绍在严重创伤性脑损伤(TBI)后死亡的患者90%显示出缺血性脑损伤的组织学证据，即使在排除与挫伤有关的梗塞和脑干梗塞（可归因于颅内压(ICP)升高）之后也是如此。缺血性病变通常位于皮质（弥漫性分布或根据血管区域或其边界分布）、皮质下灰质（基底神经节和海马）或小脑。这些发现与长期缺氧、低血压或ICP升高是一致的，但即使在引入指南优化以避免TBI患者发生院前和院内缺氧事件后，缺血性损伤的频率仍基本不受影响。目前很难证明TBI患者脑缺血发生的位置、时间和原因。严重钝性头部损伤后早期脑血流量(CBF)减少的程度取决于脑组织损伤的大小和位置。在大的挫伤或血肿附近和同侧，灌注不足通常比较小的病变更严重，而CBF经常受到弥漫性脑肿胀的影响。除了这种空间异质性之外，CBF在受伤后随时间变化很大。在TBI后的头12小时内，三分之一的TBI患者显示出与脑缺血一致的CBF值（＜18-20 mL/100 mL/minute），但动脉血氧浓度差的平行增加低于脑缺血时发现的值。损伤后8-14小时内的正电子发射断层扫描研究显示CBF和全脑氧代谢率(CMRO2)降低，而且过度换气(HV)引起的CBF短暂降低可以通过增加氧摄取分数(OEF)来补偿，无论全脑和局部。因此，脑组织的代谢需求似乎在TBI后的前12小时内得到满足。在这种初始低灌注之后，CBF与脑组织代谢需求之间的耦联似乎消失了。12小时后，许多患者出现脑充血，CBF值高达正常参考组织的两倍，而其他人则维持低或正常CBF。随后通常在4到15天之间，多达50%的TBI患者出现血管痉挛和低灌注的表现。尽管这些血管痉挛与一些患者随后的计算机断层扫描图像上的梗死有关，但在此后期记录的CBF和OEF值仍然高于初始低灌注期间记录的值。由于这些相互矛盾的发现，TBI后发生缺血性损伤的时间仍然不确定。CBF和氧代谢的明显失耦联不仅随着时间的推移而发展，而且在个别患者的大脑中也是如此。Coles等人使用创伤后9-23小时获得的正电子发射断层扫描数据表明，创伤后患者的全脑OEF值的分布比对照组广泛得多。因此，一些脑组织显示异常低的OEF，与组织损伤或相对高灌注相一致，而很大一部分脑组织显示OEF值高于阈值，在急性卒中中，这将表征缺血、易梗塞的组织。伤后2至3天进行的正电子发射断层扫描研究表明，尽管随后梗死的CMRO2阈值与急性卒中中发现的相似，但相应的CBF和OEF阈值差别很大，这表明CBF与组织的代谢需求失耦联在整个受伤的大脑中是不同的。对明显的血流代谢失耦联的起源仍然不甚了解。Verweij等人报告了周围组织的线粒体功能受损，表明ATP的产生可能非常低，尽管耗氧量只是适度减少。Menon等人发现区域OEF对局部组织氧张力（PtO2）和CBF的变化几乎没有依赖性，并提出从血液到组织的扩散可能受到毛细血管壁形态学变化的阻碍。Stein等人发现微血栓的存在与选择性神经元缺失之间存在关联，表明血管内血栓可能是TBI后广泛缺血变化的原因。毛细血管流的异质性已被证明会减少毛细血管床中可扩散溶质的摄取，ICP升高的动物模型显示毛细血管流模式受到严重干扰，并有"分流"的证据。在本综述中，我们确定了创伤性脑损伤后毛细血管流异质性的潜在来源，并研究CBF随时间的变化是否与不同程度的毛细血管流干扰下组织的代谢需求相匹配。然后，我们讨论了如果毛细血管流动模式受到干扰，治疗性干预措施，如过度通气（HV）、治疗性低温、使用血管升压药来提高脑灌注压（CPP）和水肿管理，是如何影响脑氧合的。创伤性脑损伤后微循环的变化我们首先回顾了脑损伤后早期毛细血管形态和血液粘度变化的证据，以及ICP升高条件下毛细血管流动模式变化的证据。星形细胞尾足肿胀和毛细血管受压神经胶质肿胀是人类脑挫伤后早期获得的组织标本的一个突出特征。在受伤后3小时到3天之间取出的组织中，毛细血管周围星形细胞尾足的破坏和肿胀是一致的发现，观察到这种肿胀会导致毛细血管腔受压——见图1。第3天后星形细胞尾足肿胀有限 ，但通常在第一周内仍会观察到微血管压迫。早在大鼠TBI后1小时就观察到星形胶质细胞末端肿胀，在狒狒上观察到的结果进一步表明这种异常是一种早期和短暂的现象，在受伤后6小时达到峰值 。在受伤后第一周获得的活组织检查中，毛细血管腔也受到毛细血管内皮肿胀、微血管塌陷和血管周围水肿的影响。图1.脑挫伤后星形细胞尾足肿胀引起的毛细血管压迫。脑挫伤后3小时至3天，星形胶质细胞尾足肿胀和膜破裂是人类的典型表现。(A)显示通过皮层毛细血管的薄片。注意血管周围星形胶质细胞足突(a)的大量肿胀和毛细血管腔(L)的变平。放大倍数400。(B)显示通过白质毛细血管的薄切片，再次具有粗大的星形胶质细胞足突肿胀(a)和毛细血管腔(L)的压缩。在这种情况下，可以观察到限制足部过程的膜破裂。周细胞功能障碍毛细血管内皮被基底膜包围，其中嵌入了可收缩的毛细血管周细胞。周细胞参与功能激活过程中毛细血管直径的调节、血脑屏障(BBB)功能、血管生成以及大脑的各个方面免疫反应。实验性头部创伤后，多达40%的毛细血管周细胞在损伤的第一小时内离开其毛细血管周围位置。周细胞覆盖的丧失在很大程度上损害了毛细血管流动模式的正常控制，促进了形成或启动脑水肿。这些周细胞变化的起源仍然知之甚少。实验性脑缺血已被证明会导致脑周细胞收缩，这似乎是由于氧化和亚硝化应激水平的增加。因此，在 TBI后的某个时间点经历缺氧、CPP严重降低或氧化应激的组织也可能发生周细胞收缩。颅内高压、脑水肿和脑血流动力学    ICP增加是TBI后死亡的一个常见原因，初始计算机断层扫描的脑肿程度是预测病人结局的一个强有力的指标。脑水肿与脑灌注不足有关，并与具有水肿的放射学证据的组织中的脑血容量（CBV）和CBF的减少有关。弥散加权磁共振成像已被用于创伤性脑损伤的动物模型，以解决损伤后早期的水肿是由于急性缺血性损伤导致的细胞肿胀（细胞毒性水肿）还是由于BBB渗漏导致的液体外渗（血管性水肿）。虽然这两种水肿都可能引起局部微血管压迫，但细胞毒性水肿的存在表明预先存在的、可能是不可逆的细胞损伤。在损伤后2小时（这些研究的第一个常见时间点），一些研究报告同侧表观扩散系数降低，这被解释为存在细胞毒性水肿和细胞外空间减少。各向异性弥散指数和平均峰度（非高斯弥散的指数）与此解释一致。然而，其他研究报告了受伤后数小时内表观弥散系数升高。这得到了组织学研究的支持，这些研究显示同一时期的BBB通透性增加。BBB渗漏是短暂的，这些研究显示表观扩散系数在TBI后的头24小时内减少，表明细胞毒性水肿也存在于这些模型中。 血肿可能会压迫毛细血管，从而干扰毛细血管的流动：在外周组织中，当间质压力达到动脉血管临界闭合压的一半时，一半的组织毛细血管就会因此关闭。Bragin等人研究了通过增加ICP或降低平均动脉压(MAP)降低CPP期间毛细血管流速的异质性。对于类似的CPP降低，ICP的增加引起的CPP减少会导致毛细血管流的重新分配，使之成为一个极其不均匀的模式，而MAP的降低引起的CPP减少似乎造成了毛细血管流量异质性的减少--见图2。图2.脑灌注压(CPP)降低期间的毛细血管血流异质性：颅内压(ICP)升高与平均动脉压(MAP)降低。Bragin等人记录了大鼠在三个CPP水平下的皮质毛细血管红细胞速度。在顶行中，CPP降低是ICP增加的结果，在底行中是MAP降低的结果。请注意，颅内高压导致血流异质性增加，一些毛细血管显示出极高的流速。在全身性低血压期间，类似的CPP值会导致毛细血管均质化和减少，预计这将提供有效的氧摄取。血液分解产物的血管活性作用 蛛网膜下腔出血的证据表明，蛛网膜下腔血液的溶血作用在1周后达到顶峰，因此血管痉挛最强烈的时期与氧合血红蛋白（HgbO）的峰值相吻合。血红蛋白分解产物的血管活性特性在参考文献中有详细描述，在此仅作简要概述：首先，血红蛋白自发地自动氧化成高铁血红蛋白，以及从血红蛋白中释放出的铁，会导致高活性的超氧化物自由基的释放。超氧化物被认为是通过消耗血管中的一氧化氮（NO）水平而导致血管收缩，并引起脂质过氧化，这反过来又导致血管收缩和脑微血管的结构损伤，包括内皮细胞层。第二，在这种氧化条件下，血红素分解为胆红素，形成胆红素氧化产物，改变了大血管的收缩性、信号传导和新陈代谢。第三，血红素对一氧化氮有很高的亲和力，是这种重要的血管扩张剂的来源。血管活性物质释放到脑脊液(CSF)或间质空间可能对小动脉和毛细血管张力产生广泛影响。脑实质中的间质液和溶质如血红蛋白沿动脉和毛细血管的基底膜被去除到颈部淋巴结。最近的研究表明，脑池内注射后，血红蛋白大小的分子沿穿通动脉迅速分布到脑组织，沿小动脉和毛细血管的基底膜，然后流入颈部淋巴结。因此，在TBI后的血管痉挛期间，平滑肌细胞和周细胞可能广泛暴露于血红蛋白和其他血管活性物质。已证明超氧自由基的释放会导致体外和体内周细胞收缩。血液粘度已知白细胞计数和内皮粘附增加会扰乱毛细血管流动模式并导致红细胞通过毛细血管床的功能性“分流”。受伤后数周，这表明血细胞的异常内皮粘附可能确实会扰乱毛细血管流动模式。血液粘度升高和毛细血管血液通道受损损害脑氧合的观点与白细胞增多与预后不良和术后ICP继发性增加有关的研究结果一致。此外，在TBI后的早期阶段使用皮质类固醇（白细胞增多的常见原因）与不良结果相关。图3.组织氧合的毛细血管传输时间异质性(CTH)的影响。在A中，绿色曲线显示，作为脑血流量(CBF)的函数，最大氧气提取分数（OEFmax -下降曲线）和可以支持的最大氧气代谢（CMRO2 max -增加曲线），如预测的那样流动扩散或Crone-Renkin方程和公认的氧与血红蛋白结合的特性。这种方法假设所有组织毛细血管的OEF是相同的。我们扩展了这种形式主义以将CTH考虑在内，并注意到Crone-Renkin方程对应于零CTH的特殊情况。蓝色和红色曲线分别对应于我们之前根据大鼠大脑休息期间(CTH=1.3)和功能激活期间(CTH=0.5)记录的数据估计的CTH值。注意CBF增加和CTH减少(AC )在功能激活过程中有效地增加了氧气的可用性，这与CBF的增加不同，而CTH (A→C0)不会随之减少。所有曲线均针对26 mm Hg的组织氧张力(PtO2)计算，其中血红蛋白半饱和氧。见正文。在B中，绿色等高线表面对应于大脑静息时的脑代谢率。红色平面标记边界，其左侧的血管舒张不再提高组织氧气可用性（恶性CTH）。CTH在PtO2为25 mm Hg时所能达到的最大值，如果氧气可用性要保持在静息组织之上，用标签A表示。随着CTH进一步增加，当PtO2接近零时，达到临界极限——标签B.在这个阶段，除非平均传输时间延长到约4秒的阈值，对应于CBF =21 mL/100 mL/min，否则无法支持组织的代谢需求。蓝色箭头表示毛细血管功能障碍如何导致CTH发生变化，以及组织氧可用性如何接近静息脑组织的代谢需求（绿色等值线）。存在毛细血管传输时间异质性时的神经血管耦联传统上，在假设所有组织毛细血管的OEF是相同的情况下，通过将经典的流动-扩散或Cron-Renkin方程与公认的氧与血红蛋白结合的特性相结合来描述组织中的氧运输。在这个形式主义的扩展中，考虑到了毛细血管运输时间的异质性（CTH），这在参考文献中得到了推导，并在下面进行了简要总结，Cron-Renkin方程对应于可忽略CTH的特殊情况。在这种情况下，对于特定的CBF，可以支持的最大OEF（OEFmax）和氧气代谢率（CMRO2max）在图3A中显示为绿色曲线。请注意，CMRO2max测量的是组织氧合度（氧的可用性），如果CBF与组织的代谢需求保持完美耦联，则等于组织CMRO2。该图是在PtO2为26mmHg的情况下计算的，其中血红蛋白的氧饱和度为一半。因此，图中最高的OEFmax值为0.5。请注意，OEFmax在低CBF值时很高，而氧摄取在高CBF值时变得越来越低效。高血流时的低OEFmax正是毛细血管流量分布重要的原因：如果毛细血管流量模式是按照平均流量（CBF）上下的流速不均匀分布，那么相对于传统的Cron-Renkin方程所假设的均匀情况，快速流动的血液导致了OEFmax的净减少，从而使CMRO2max减少。图3A中的红色和蓝色曲线分别显示了大鼠大脑休息时（CTH=1.3）和功能激活时（CTH=0.5）估计的CBF、OEFmax和CMRO2 max之间的关系。注意增加CBF和减少CTH的组合（A→C）如何有效地增加功能激活期间的氧的可用性，与增加CBF而不同时减少CTH不同（A→C0）。也许3A中曲线的最重要特性是，如果CTH很高，并且在CBF增加（所谓的毛细血管功能障碍）期间不能降低，那么作为增加组织中氧的可用性的手段，血管舒张逐渐失败。请注意，如果CTH维持在静息组织水平，则需要增加250%的CBF (A→B)才能使脑氧合增加50% (B→C0)。如果CTH进一步增加，我们的分析表明，对于固定的PtO2，即使这种程度的充血也不能充分改善组织氧合以支持脑组织的代谢需要。取而代之的是，摄取足够的氧以满足代谢需要取决于对以下流量反应的抑制：（i）限制通过微脉管系统的红细胞流流速过快而无法与组织交换氧，以及（ii）允许氧化代谢减少PtO2使血液-组织氧浓度梯度增加，从而增加OEF。（可参见） 如果对血流反应的抑制失败，就会出现一种被称为恶性CTH的危急情况：在这里，高CTH和CBF共同导致OEFmax的降低，超过了CBF增加的正常益处。因此，CBF的增加会自相矛盾，要么不能改善组织氧合，要么导致其恶化。在大脑中，这将表现为血流增加时PtO2的自相矛盾的减少，并与组织损伤的极端风险有关。我们注意到，这种变化是所谓的奢侈灌注综合征的特征，它与脑缺血后的极端梗死风险有关。脑血流量、毛细血管传输时间异质性和组织氧张力对脑氧合的综合影响图3B显示了CBF、CTH和PtO2（沿三条轴）的组合如何保证足够的氧来支持正常的大脑功能。除了CBF，假设毛细血管血量固定，毛细血管平均运输时间也作为X轴提供。绿色表面显示了平均运输时间（或CBF）、CTH和PtO2的所有组合，使每100ml的组织每分钟可获得2.5ml的氧。这一氧输送速度是对皮质灰质代谢需求的保守估计，因此绿色半锥体的内部代表了脑血流动力学条件，只要动脉血红蛋白浓度和氧饱和度保持在正常值，就能支持正常的大脑功能。该图说明了为什么理论上PtO2和静息CBF的减少是在高灌注期间CTH增加且不能均匀化的情况下立即出现神经症状和组织损伤的唯一选择。图3B中的标签A显示了CTH增加的理论最大值（用平行于平均转运时间和CBF轴的虚线表示），在正常脑组织的PtO2（25mmHg）下，脑组织可以承受，CTH继续增加预测神经元的代谢会受到影响。随着CTH接近此极限，氧的可用性逐渐接近组织消耗，导致PtO2减少。在较低的PtO2下，氧摄取效率更高，因此绿色锥体更宽。因此，尽管CTH增加，组织代谢仍可维持，直到氧分压不能进一步降低（标签B）。请注意，随着CTH的增加，CBF必须同时减弱（平均通过时间延长），以减少通过毛细血管床通过“功能性分流”（与“真正的”解剖分流相反）的含氧血液的损失。当CTH接近临界阈值且PtO2为零时，CBF预计将接近21 mL/100 mL/分钟。如果CBF确实随着毛细血管血流模式的日益紊乱而减弱以优化脑氧合，那么当神经系统症状出现时，CBF值将被预测为接近20至21 mL/100 mL/分钟的经典缺血阈值。因此，经典缺血阈值可能不仅是血栓栓塞事件的特征，也是CBF适应性的特征，以确保在面对毛细血管血流模式的严重紊乱时有足够的氧合。图 4. 毛细血管功能障碍水平（毛细血管通过时间异质性 (CTH) 增加）。黄色箭头表示红细胞以不同速度流过毛细血管床。血管内的颜色表示氧饱和度，外部的背景颜色表示组织氧张力。(A) 正常状态，其中毛细血管流动模式在充血期间均质化，参见。图 3A。(B) 充血状态，其中轻微 CTH 增加导致脑血流量 (CBF) 增加。(C) 流动抑制状态。(D) 豪华灌注、血管麻痹状态、极度充血和吸氧不良。(E) 组织缺氧。图4A说明了休息期间和正常大脑代谢需求增加期间CBF和毛细血管流动模式的动态变化。红细胞通过皮层脑毛细血管的流量在休息期间高度异质，但在功能激活期间变得更加均匀。这种现象在功能激活期间保持相对较高的OEFmax，即使PtO2没有变化。轻度毛细血管功能紊乱：高灌注图4B说明了轻度毛细血管功能障碍的代谢后果：毛细血管流量在静止状态下比正常组织更不均匀，在高灌注时不能均匀化。CTH的升高降低了在给定的PtO2下可以达到的OEF，但这种情况的定义是，在静止和高灌注（如功能激活或高碳酸血症）期间，组织的代谢需要可以通过CBF的轻微增加来满足。因此，我们把CBT轻微增加的状态称为高灌注。表1总结了各种毛细血管功能障碍阶段及其预测的代谢损伤程度。中度毛细血管功能障碍：血流抑制或过度灌注和组织损伤在较高的CTH水平下，充血不再能够补偿在代谢需求增加期间（甚至在休息期间）OEFmax的平行降低。这一阶段的组织功能和存活取决于抑制正常血管舒张反应的机制——参见图4C。如上所述，未能抑制CBF或CBF反应可能导致不受控制的过度灌注、组织缺氧和组织损伤，类似于在奢侈灌注综合征中观察到的情况——见图4D。请注意，如果CBF与组织的代谢需求保持耦联，预计CTH从中度到轻度的改善将导致从低灌注到高灌注的转变和组织氧合改善。因此，Dore-Duffy等人在TBI模型中阻断ET-A后观察到的高灌注和减弱的神经元损伤，与毛细血管流量的改善和毛细血管收缩的治疗性减少相一致。在TBI患者和TBI实验模型中，对一系列血管扩张剂的微血管反应受损。根据上述分析，实际上预测这种现象会在CTH升高的情况下改善组织氧合，通过抑制原本无法改善甚至减少组织氧合的流量增加。我们推测，如果由于CTH升高而导致“正常”血管舒张导致组织缺氧，这将增加缺氧诱导型bfactor 1 (HIF-1)水平（见下文TBI中缺氧诱导型转录因子1α- HIF-1a的讨论)，从而上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (NOX-2)，这是脑血管系统中活性氧(ROS)的主要来源。活性氧反过来与NO发生剧烈反应以减弱血管舒张，并以这种方式，毛细血管功能障碍（CTH升高）可通过缺氧敏感机制减弱微血管血流反应。事实上，据报道，HIF-1早在实验性TBI后1小时上调NOX-2水平，并在受伤后2至4天再次上调。如果CBF反应的抑制是与组织的代谢需要相联系的，那么预计缺氧会导致血管扩张反应的进一步减弱，以提高氧摄取效率，而大脑氧代谢的减少预计会放松对流量的抑制。据报道，治疗性的适度低温可使核心体温每降低一摄氏度，CMRO2就减少5%至7%。TBI后微血管血流反应受损的预测代表了在CTH高时对确保组织氧合的适应，这与以下发现一致，即对标准化血管舒张刺激的反应在缺氧期间减少，但在低温期间增加。我们将在下面进一步讨论低温的治疗效果。严重的毛细血管传输时间异质性增加：缺氧和组织损伤如果CTH值变得非常高，那么不受控制的充血（奢侈灌注）会导致比上述更严重的组织缺氧，并且极有可能导致组织损伤（见表1）。如果血管舒张受到抑制，低CBF和低PtO2可能会以多种方式导致组织损伤-见图4E。首先，PtO2的减少可能导致扩散性去极化和神经元损伤。其次，低PtO2激活TBI模型中的HIF-1a。反过来，增加的HIF-1a是BBB开放和水肿形成的强大刺激，可能是通过上调水通道蛋白表达。除了脑水肿的不利影响外，毛细血管周围液可能进一步压缩毛细血管，从而增加CTH进一步升高和缺氧的恶性循环。第三，HIF-1还上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (NOX-2)的水平，NOX-2是一种主要的超氧化物来源-一种ROS -早在实验性TBI后1小时，并在受伤后2至4天再次上调。活性氧 与NO反应形成毒性更大的过氧亚硝酸盐。尽管NO消耗和过亚硝酸盐均会损害平滑肌细胞松弛，从而为该阶段的关键血流抑制提供了一种假定的机制，但过氧亚硝酸盐也会使组织纤溶酶原激活剂失活，增加血栓形成性，从而增加进一步组织损伤的风险。早在大鼠TBI后30分钟就观察到血小板积聚和广泛的低灌注，但它们的空间分布并不表明低灌注因血栓形成而继发。在TBI患者的活检中，已在受伤后数小时内证实微血管收缩和微血栓形成,与TBI后早期星形胶质细胞末端肿胀时可能存在血流抑制和可能的相关组织缺氧的观点一致。然而，微血栓形成在多大程度上导致TBI后明显的低灌注仍不清楚。最后，已知缺氧和过氧亚硝酸盐也会损害线粒体。线粒体功能障碍，反过来，通过减少可从可用的氧中获得的ATP数量，加剧了能量危机，并放大了ROS的产生。ROS的产生也被证明会改变线粒体的动态和功能。因此，ROS会诱导线粒体加速裂变，增加线粒体膜的通透性，积累Ca2 +，并产生更多的ROS。由毛细血管流动模式严重紊乱引起的缺氧组织损伤的标志是CBF保持在“经典”缺血阈值之上——在奢侈灌注的情况下甚至高于正常CBF。这种情况的另一个关键特征是大部分血液通过毛细血管床的速度过快，以至于组织无法正确摄取氧。因此，预计混合静脉血的氧分压显著高于组织的氧分压。因此，高CTH的条件模拟了氧的扩散障碍和血液通过解剖分流的部分分流。不同程度的毛细血管功能障碍期间，外伤性脑损伤后脑血流量和氧摄取分数的变化是否与血流-代谢耦联一致？   TBI后的大脑局部代谢受到患者用药和意识水平的影响，也受到与初始损伤和后续缺氧发作有关的神经元死亡程度的影响。在此前提下，我们将简要讨论CBF、OEF的演变及其与结果的关系，是否可以从毛细血管灌注模式的变化，伴随着CBF与组织代谢需求的成功（尽管可能是徒劳的）耦联，或流量抑制不足（奢侈灌注）来理解。    根据上面回顾的毛细血管变化的时间过程，我们假设由于ICP增加和神经胶质肿胀，损伤后最初几个小时内CTH较高——见图 5. 我们假设受影响组织中的局部 CBF 被抑制到接近缺血的水平，从而在这些条件下确保最佳的组织氧合。在这种状态下，预计代谢储备要么耗尽，要么低，并伴有低 PtO2。这与低组织氧是不良结果的强有力的独立预测因素的发现一致。低灌注的早期阶段代表严重代谢障碍阶段的预测得到了以下发现的支持：在此阶段，CBF 与运动评分和结果相关，而在 12 小时后无法发现这种相关性。Overgaard 等人证实 继续发生充血（与轻度 CTH 升高和代偿性充血或过度灌注一致）的患者的结果优于持续低灌注（与中度或重度 CTH 升高和组织缺氧一致）的患者。另外，在大鼠TBI的液体震荡损伤模型中，挫伤发生的区域在损伤后30分钟内就显示出CBF的严重减少。    损伤大脑中脑氧合的“最佳CBF”可能低于正常大脑的预测得到了研究的支持，这些研究表明增加CPP并因此增加CBF会产生不良影响：Coles等人证明，CPP从70增加至90 mm Hg增加了CBF和脑血容量，同时降低了OEF、CMRO2和神经元电功能。CBF增加可能导致恶性CTH 从而导致脑氧合减少的预测与Budohoski等人的发现一致，他们记录了TBI患者的MAP、动脉流速、PtO2和血氧合的自发变化。在他们记录的46%的病例中，PtO2与血流量成比例变化，正如人们所预料的那样，如果氧输送仅受CBF限制。然而，在剩下的54%中，PtO2与MAP和流量呈反相关，即MAP和血流增加时PtO2反而降低，反之亦然，这与CTH升高的状态一致，其中CBF的增加不再改善组织氧合，正如经典的Crone-Renkin方程所预测的那样。在这些情况下，可能存在某种程度的流量抑制，观察到的PtO2的减少可能会使OEF充分增加，以满足组织的代谢需要，在这种情况下，这些事件会伴随着PtO2测量部位的血氧含量的减少。表1总结了提议的概念算法，用于根据毛细血管功能障碍、奢侈灌注和代谢障碍的程度解释动态自动调节数据。讨论本综述确定了TBI后早期毛细血管流动干扰的四个主要来源。首先，来自TBI受害者的动物研究和活组织检查表明，星形胶质细胞末端肿胀是受伤后立即毛细血管受压的原因，在人类中持续长达2至3天。其次，动物研究表明，升高的ICP是毛细血管受压和含氧血液大量功能性分流通过毛细血管床的原因，尽管CPP和CBF得以维持。第三，广泛的周细胞收缩和脱位可能会在脑损伤后早期（数小时）扰乱毛细血管流动模式。最后，来自血肿、挫伤和红细胞早期渗出的血液可能充当NO的吸收池，以类似于损伤后头2周内蛛网膜下腔出血过程的模式抵消局部血管舒张-参见图5。图5. 创伤性脑损伤（TBI）后毛细血管功能失调的来源。彩色面板总结了本综述中确定的毛细血管流动障碍的来源，以及它们的估计持续时间（X轴）。它们包括在人类挫伤后3小时至3天观察到的星形细胞内膜肿胀（图1），在受伤后的整个关键时期，由于局部肿胀和颅内压（ICP）增加导致的毛细血管压缩，以及由毛细血管周围氧合血红蛋白引起的氧化压力和一氧化氮耗竭。毛细血管壁的结构性损伤的程度是至关重要的，因为毛细血管转运时间异质性（CTH）的永久性变化是长期的、神经退行性变化的潜在来源。升高的CTH最重要的影响是它会导致一些血液通过毛细管床的传输时间太短而无法有效摄取氧。因此，组织存活取决于CBF和CBF反应的衰减，以限制高CTH条件下的功能“分流”。对TBI患者动态自动调节和压力反应性的研究表明，ICP和脑血流速度响应MAP变化的“被动”变化与高死亡率和较差的功能结果相关。我们推测这种血管麻痹反映了代谢血管舒缩控制机制的失败——包括那些在高CTH状态下阻止“无效”血管舒张和奢侈灌注的机制。请注意，与脑代谢相关的充血（图4B）比奢侈灌注（图4D）具有更好的预后，这代表了图5中假设的流量-代谢耦联的一个重要例外。TBI后观察到的毛细血管变化的时间过程表明，可能存在连续的毛细血管流动障碍阶段--见图5。首先，最初局部CTH急剧增加，在此期间CBF被抑制，PtO2低，OEF高。其次，当CTH因毛细血管压迫减少而改善时，OEFmax的减少不太严重，最终可由升高的CBF单独补偿，从而导致充血状态。同时，预计CTH持续升高的区域将保持低灌注状态，并且从增强的CBF中几乎没有益处。最后，通过血管周围空间清除血液分解产物，预计会在一段时间内引起广泛的毛细血管和动脉血管收缩，这与影像学血管痉挛的观察结果一致 。我们的回顾表明，对PtO2和血氧饱和度对MAP和流速自发波动的反应进行有创监测，可以提供识别恶性CTH和存在神经血管耦联的手段，尽管是在局部。我们推测，动态自动调节数据和病人的结果数据可以提供测试我们对这种生理数据的解释的手段，并可能为它们在个体化TBI治疗中的应用提供信息。对于这里提出的脑氧饱和度的全局测量，我们最近证明了CTH可以作为常规计算机断层扫描灌注成像的一部分来估计，提供了一种无创评估整个大脑毛细血管功能障碍程度的手段，作为病人初始评估的一部分。哪些脑灌注压、脑血流量和颅内压可在创伤性脑损伤后提供最佳组织氧合？当封闭的颅腔部分被脑水肿和血肿占据时，即使颅内血管、脑实质或脑脊液体积的微小变化，也会导致ICP发生巨大变化，这不仅会干扰CTH，而且会干扰大脑的血液供应。CPP是平均动脉血压和ICP之间的差值，因此是驱动CBF的压力差。在CBF决定脑氧合的假设下，在ICP升高的患者中维持CPP在正常范围内以维持脑氧合是合理的。因此，目前的指南推荐CPP介于50和70 mm Hg之间，并进一步表明具有完整自动调节功能的患者可以耐受更高的CPP。在临床实践中，通过输液和血管加压药来管理CPP。尽管如果CBF受阻，升高的ICP肯定会干扰脑氧合，但本综述认为，在CPP和ICP阈值低于CBF受损的阈值时，毛细血管流动模式的扭曲可能会损害氧的摄取——其程度超过了 维持TBI患者正常的CBF。下面，我们首先讨论将CPP维持在正常的自动调节范围内是否是避免脑损伤的必要和充分条件，然后讨论同时针对较低ICP和略低CBF的治疗是否实际上优化了脑氧合。在正常大脑中，大脑自动调节调节动脉和小动脉张力以在广泛的MAP值范围内保持相对恒定的CBF。然而，众所周知，在静息、正常受试者和低血压动物模型中，CPP值远低于自动调节范围（MAP低至30 mm Hg）时，脑功能得以保留。毛细血管流动模式的均匀化确实可能促进在这些条件下摄取氧（正常脑OEF为适度的30%）：在实验性低血压的动物模型中，据报道，随着CPP下降，毛细血管流动异质性降低。我们之前重新分析了一项研究中的流动异质性数据，其中CPP是 降低到大鼠的正常自动调节范围70到115 mm Hg以下。使用CBF、CTH和PtO2的估计值，我们发现在CPP为50 mm Hg时，组织氧合实际上与正常血压相似，在CPP低至30 mm Hg时降低了13%。同样，如果ICP升高，将CPP维持在正常的自动调节范围内似乎不是维持TBI后脑氧合的充分条件。一项关于通过低血压或升高的ICP实验降低CPP的经典研究表明，在全身性低血压中，当CPP为80 mm Hg时，自动调节功能丧失，而在ICP升高时CPP低至30 mm Hg的条件下，自动调节和脑氧代谢得以维持。Bragin等研究了类似条件下的微血管循环，发现ICP升高与高度微血管分流有关，而低CPP下CBF的“保存”实际上与严重的组织缺氧、组织损伤和血脑屏障破坏有关。管理毛细血管功能障碍总而言之，由微血管系统的外向压力降低（MAP降低）和向内压力增加（ICP升高）引起的CPP降低可能对CTH产生非常不同的影响，从而对脑氧合产生不同的影响。事实上，使用ICP靶向或（主要）CPP靶向方法来管理ICP升高的患者仍然存在争议，特别是考虑到伴随治疗性血管收缩以降低ICP会降低CBF。下面，我们简要讨论治疗策略的结果，这些策略有望通过减少CBF或组织的代谢需求来减少CTH或改善毛细血管功能障碍的代谢作用。过度通气(HV)是减少颅内血管直径和ICP的有力手段。我们预测，伴随的CBF减少可为正常和升高的CTH提供有效的氧摄取。这与Diringer等人的研究一致，他们在TBI后11.2小时，在30分钟HV至PaCO2为30 mm Hg之前和之后检查了9名患者。尽管HV降低了整体CBF和脑血容量，但OEF从31%增加到45%，CMRO2保持不变，说明组织的代谢需求得到满足。在后续研究中，他们进行了区域分析，评估了30分钟中重度HV对CBF值低的区域的影响：在CBF低于10、15和20 mL/100 mL/min的区域，OEF与CBF的减少成比例增加，在可能已部分受伤的组织中保持CMRO2。尽管短期HV被认为是安全的，但目前不鼓励长期HV，因为低PaCO2水平可能导致严重的血管收缩并降低CSF碳酸氢盐水平，从而降低其pH缓冲能力。在正常大脑中，脑脊液的pH值通过脉络丛上皮分泌HCO3受到严格调节，但这种机制的能力尚不清楚。缺乏缓冲能力被认为会导致脑血流和ICP发生较大变化。对pH值的微小变化的反应，例如对HV期间PaCO2变化的反应。为了检查这些潜在有害的副作用，Muizelaar等人进行了一项随机试验，其中36名患者接受了HV，36名患者接受了HV和THAM（一种防止CSF中pH缓冲能力的丧失）和41个对照。与HV + THAM组相比，HV组在3和6个月后预后良好的患者数量显著减少，但在12个月后则不然。值得注意的是，HV + THAM组（显示CSF碱化）的CBF值显著低于HV组，并且它们的动静脉氧浓度差值未提示缺血。在这项研究之后，尽管有几项研究似乎证明了它的好处，但长期HV被放弃了。有人反对HV在TBI中的安全性的一个观察结果是伴随的PtO2减少。应该记住，这种减少通过产生更高的血组织氧浓度差异来改善氧摄取。因此，虽然低PtO2本身表明组织氧合受损，但我们建议在某些范围内HV诱导的PtO2减少可能不是某些人所建议的禁忌症。除了减少ICP的好处外，已知HV可以减少正常大脑中的CTH .甘露醇经常用于治疗ICP升高，据称是因为它能够降低脑水肿程度。有趣的是，甘露醇还会导致血液粘度急剧下降，因此人们预计会改善CTH。在正常大脑中，当神经血管耦联通过减少CBF来补偿更有效的氧摄取时，预计伴随的OEFmax增加会导致快速血管收缩。事实上，甘露醇(1 g/kg)在完整的大鼠脑中可将血液粘度急剧降低23%，血管直径降低12%，ICP降低28%。相比之下，HV实现类似的血管直径减小会产生类似的ICP减少，这表明甘露醇的急性作用可能部分解释为改善了具有完整血管调节的组织中的氧合和代偿性血管收缩，而不是减少水肿。在TBI的动物模型中，轻度至中度低温已在大量研究中证明具有神经保护作用——参见Dietrich等人对实验考虑和推定的保护机制的回顾。尽管亚低温对人类TBI临床结果的影响仍不清楚，但该治疗被认为在顽固性颅内高压的治疗中具有优势。除了氧代谢减少（上图）和其他地方描述的机制所赋予的神经保护作用外，我们推测CBF的减少和因此在CTH升高的条件下更有效的氧摄取可能代表一种重要的保护机制。正常猪脑的位置发射断层扫描研究显示，在逐渐冷却至32℃的过程中，CBF减少至20 mL/100 mL/min，OEF增加近90%。尽管有些人可能担心这种CBF减少会导致缺血性损伤，我们注意到，在生物物理学上，在此CBF值下，任何CTH的净氧摄取量似乎都处于最大值，而CMRO2的同时降低，有望在CBF、血液粘度波动的情况下保护大脑免受缺氧损伤，改善了血液氧合（饱和度和血红蛋白浓度）。结论     未来的研究应检查TBI后毛细血管流动障碍是否普遍存在，以及它们是否与CBF和PtO2结合预测组织氧合。我们建议研究周细胞和星形胶质细胞的终足功能、升高的ICP和血液粘度对毛细血管流动模式的影响以及与TBI相关的水肿形成可能会提高我们对TBI后缺氧组织损伤的理解，并导致确定改善患者预后的新策略。我们的分析表明，维持低CBF（略高于缺血阈值）以及低ICP，结合抑制（药物和低温）脑氧代谢，优化了脑组织中的氧供需平衡。TBI后毛细血管形态急性变化的报告表明早期干预至关重要。动态自动调节测量可能允许间接临床评估CTH增加的程度，并指导上述治疗和患者预后。考虑到CTH升高可能导致长期神经退行性变化，研究应解决轻度和重度损伤后永久性毛细血管损伤是否持续存在。研究CTH的基于神经影像学的方法，或常规评估CBF对标准化血管扩张刺激的反应，可能是有用的。  生物体的生存取决于氧气的输送和利用，以维持能量和有毒氧化剂产生的平衡 。这种调节对中枢神经系统 (CNS) 至关重要。脑组织呈现出一种特殊的动态能量消耗。能量类似物最高效的代谢过程是氧化磷酸化，与耗氧量有关 。早在 1890 年，罗伊 (Roy) 和谢林顿 (Sherrington) 就观察到，增加的神经元活动会增加能量消耗以及代偿性代谢和脉管系统反应，进而改善神经元的功能 。因此，脑组织中的氧含量是影响神经和神经胶质细胞功能的关键因素。    脑损伤是全世界发病率和死亡率的常见原因，尤其是在年轻人中 。继发性脑损伤发生在事件发生后的数小时、数天或数周内，并且与致命结果相关 。继发性损伤可能由脑代谢受损、缺血、颅内高压和氧浓度紊乱（如缺氧）介导。缺氧和低血压的结合与极高的死亡率有关 。最近的数据强调了临床方案在改善氧输送和降低创伤性和非创伤性脑损伤患者死亡率方面的重要作用. 临床方案根据生理过程指导氧补充规则，例如增加氧供应（通过监测平均动脉压 (MAP) 和颅内压 (ICP)、脑血管反应性和氧容量）和减少氧需求（通过药物镇静和昏迷或亚低温）。因此，监测脑组织氧 (PbtO2) 等氧浓度是脑损伤临床实践的一个重要方面。此外，监测局部和全身组织的平均动脉压和氧合对于氧合和最终结果至关重要 。    这篇综述的目的是讨论不同条件下大脑中的氧代谢。    大脑的重量仅占人体的 2%，但脑组织使用 25% 的葡萄糖和约 20% 的氧输送来正常运作 。耗氧量为3.5毫升氧气/100克组织/分钟；因此，调节血流和向脑组织输送氧气对于脑功能至关重要 。重要的是，神经元消耗的能量的 75-80% 用于突触以恢复在去极化过程中丢失的神经元膜电位 . 人体通过动脉血向大脑持续供应氧气，并通过扩散输送到脑组织。扩散与脑组织的氧传导率有关，由毛细血管的几何形状（距离和面积）和组织的新陈代谢（从毛细血管到组织的氧梯度）决定 。氧摄取取与血流量成反比（当新陈代谢恒定时），与新陈代谢（当流量恒定时）和组织与毛细血管之间的面积成正比。因此，氧输送的减少增加了氧摄取。应该注意的是，当脑血流量 (CBF) 减少 50–60% 时，随之而来的氧摄取升高不足以维持适当的脑氧合和恒定的脑氧代谢率 (CMRO2) 。因此，脑氧输送由血氧含量和脑血流量决定。在生理条件下，由于大动脉对血管阻力的贡献，以及实质小动脉对相当大的基础张力的影响，大脑中的总血流量是恒定的。    脑血流量的自动调节是使大脑能够通过改变灌注压来维持相对恒定的血流量的机制。在血压正常的生理状态下，随后的脑灌注压 (CPP) 在 60 至 160 mmHg 的范围内，CBF 维持在每 100 g 脑组织每分钟 50 mL。超出此范围后，自动调节功能将丧失，CBF 开始以线性模式依赖于 MAP。CPP 低于下限 50 mmHg 会导致脑缺血 。CBF 的这种减少通过从血液中摄取取更高的氧来补偿。    通过针对最佳、接近大脑自动调节 (CA) 引导的 CPP 进行个性化治疗与 TBI 患者的预后改善有关 。值得记住的是，结合脑组织供氧和 ICP/CCP 指导的治疗可显著着改善有利的长期结果 。此外，在最近的一项荟萃分析中，Xie 等人证明这种联合疗法对 TBI 后患者的死亡率、ICP/CPP 和住院时间没有任何影响 。    在氧分压 (PaO2)（75–100 mmHg；7–13.33 kPa）的生理范围内，只要 PaO 2 不低于 50 mmHg (6.67 kPa )，PaO2对整体 CBF 几乎没有影响。这是因为 CBF 与动脉氧含量而非 PaO2相关。血红蛋白-氧解离曲线的形式表明动脉氧含量在讨论的 PaO2范围内相对稳定。   在功能性神经激活（神经血管耦合）期间，脑血管张力变化和 CBF 增加的梯度独立机制可能会增强决定大脑中氧水平的主要梯度 。这种机制的主要作用是在神经元激活过程中在消耗增加之前运输更高水平的氧。    脑损伤后脑灌注和代谢受损已被反复记录。脑损伤后的不良结果与灌注不足、葡萄糖代谢降低和 CMRO2有关。最近的数据记录了创伤性脑损伤后 CMRO 2和格拉斯哥昏迷评分 (GCS)之间的联系。Soustiel 等人证明在 TBI 患者中，CBF 在最初 24 小时内有所减少，并且在不良结果后观察到更严重的低血容量。重要的是，CMRO2和脑葡萄糖代谢率 (CMRG) 的降低与较差的结果相关 。   氧通过血液从毛细血管扩散到线粒体被输送到脑细胞，直到它作为氧化代谢的一部分在线粒体中被消耗掉。CMRO2是大脑和健康清醒人群的消耗和能量稳态速率，平均为 3.3 mL/100 g/min。它与CBF有关。在代谢需求升高的情况下，脑血管系统扩张以提供 CBF 的适当增加。   重要的是，随着神经活动的增加，CMRO2也会增加。在正常、未受刺激的大脑中，能量主要由葡萄糖氧化提供。然而，氧糖比的代谢率 CMRO2/CMR(glc)，称为氧糖指数 (OGI)，在激活过程中会增加并偏离教科书值 6。此外，在感觉（如视觉）刺激期间，大脑中的乳酸水平会增加 。与糖酵解相比，这种氧化代谢产生更多的能量，但对该过程的精确测量是有限的 . 线粒体具有高代谢活性，在有氧能量产生中起着关键作用，其主要功能是通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷 (ATP)。   线粒体功能障碍是细胞损伤发生的主要因素。缺血/再灌注期间的成功复苏需要通过含氧血液的再灌注重建有氧代谢。线粒体作为再灌注损伤的效应器发挥着重要作用。细胞器的损伤会损害细胞质中细胞色素 c 的氧化磷酸化和消除。主要机制是氧化应激和 Ca2+过载。    氧输送的紊乱会停止电子流动并中断在上述 ATP 生产中很重要的“质子动力”的产生。当然，细胞可以通过糖酵解厌氧产生 ATP。然而，这个过程效率较低，不足以满足代谢需求，最终产品是乳酸盐。    线粒体的作用是在氧气的生理范围内维持 ATP 的最大水平。重要的是要记住，还有其他机制负责耗氧量。大多数情况下，O2被线粒体消耗，但 1–2% 的氧气未完全还原为超氧阴离子 (O2−)（图 1）。图 1.减少三羧酸 (TCA) 循环产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 和黄素腺嘌呤二核苷酸 (FADH2 ) 成分时的“线粒体呼吸”益处。在线粒体内膜中，NADH 和 FADH2 产生的电子被复合物 I 和 II 氧化为 NAD+ 和 FAD+。之后，这些电子依次转移到复合物 III、细胞色素 c 和复合物 IV。细胞色素 c 氧化酶（COX，复合物 IV）将电子传递给分子氧。这是连接氧与氧化磷酸化的线粒体电子传递链 (ETC) 中的一种重要酶. 电子通过 ETC 的传输与从线粒体基质穿过内膜到线粒体间膜空间的质子传输有关。这种易位产生了质子的电化学梯度（pH 梯度和膜电位）。这些分子可能漂移通过 F1Fo-ATP 合酶（复合物 V）或回到线粒体基质 。重要的是，复杂的 V 连接质子转移到从二磷酸腺苷 (ADP) 和磷酸盐生产 ATP。在正常氧气水平下，丙酮酸作为糖酵解的产物，被输送到线粒体中，并通过丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物转化为乙酰辅酶 A . 之后，乙酰辅酶 A 与草酰乙酸结合并产生柠檬酸盐——三羧酸循环的第一步。减少该循环中的当量会影响 ETC 产生 ATP 和用于信号传递的活性氧 (ROS)，而 TCA 的中间体用于生物合成过程，例如脂质合成   生物体发展出重要的适应机制 。这些机制之一是代谢抑制。在体外氧水平在 1% 到 3% 之间时观察到细胞中线粒体耗氧量的减少。当氧气 (<0.3%) 水平开始限制细胞色素 c 氧化酶 (COX)（复合物 IV）时，就会出现“氧气一致性”. 由于氧气可及性有限，缺氧会导致氧化磷酸化减少和再合成的磷酸盐、ATP 和磷酸肌酸的损失。ATP 依赖性 Na/K 泵也发生变化，促进 Na、Ca 和水流入细胞，引起细胞毒性水肿。此外，局部缺血影响腺嘌呤核苷酸的分解代谢，导致细胞中次黄嘌呤的积累。细胞溶质钙升高促进多种途径，例如磷脂酶的激活，重要的是前列腺素、脂肪酶、蛋白酶和核酸内切酶的释放，这会破坏细胞的结构元素 . 此外，在内皮中促炎基因产物（白细胞粘附分子、细胞因子、内皮素凝血恶烷 A2）表达增加后，观察到促炎状态。相反，前列环素和一氧化氮被抑制。    影响脑灌注的最有力因素之一是通气过度/通气不足，对 CBF 和 PaCO2有影响。过度通气是一种常用疗法，用于降低升高的 ICP 或放松紧张的大脑（低碳酸血症降低的 CBF 和 CBV）。在创伤性脑损伤 (TBI) 患者中，当 PaCO 2从 40 mmHg 降至 30 mmHg时，过度通气会导致 CBF 降低 34%，脑血容量 (CBV) 降低 9%。然而，过度换气和低碳酸血症，除了血管收缩和 CBF 降低外，还会引起神经元兴奋性和癫痫发作持续时间延长，兴奋性氨基酸增加和脑脊液碱中毒，氧 - 血红蛋白解离曲线 (OHDC) 左移。所有这些机制都可能导致氧供应和输送的减少以及氧摄取的显著增加。    应该注意的是，二氧化碳是一种常见的分子，其生理范围为 35–45 mmHg。低碳酸血症（二氧化碳分压 <35 mmHg）和轻度高碳酸血症 (>45 mmHg) 会导致重要的神经系统紊乱。最近的数据表明，高碳酸血症具有神经保护机制，并可能通过脑血管舒张改善 CBF。高碳酸血症还会导致脑水肿、ICP 升高、氧合血红蛋白解离曲线右移、全身血管阻力 (SVR) 降低以及组织可用氧增加 。    过度通气是一把双刃剑，有一些短期的有益影响和长期的风险。ICP 正常的 TBI 患者的初始 PaCO2值应在 38-42 mmHg 的正常范围内。TBI 患者机械通气期间的控制性过度通气（从不低于 30 mmHg 的 PaCO2）是一种经批准的治疗性、临时（在受伤后的前 24 小时内）挽救严重颅内高压生命的干预措施 。然而，应使用多模式神经监测方法对每个患者的 PaCO2水平进行调节和个体化。    脑细胞特别容易受到缺血性损伤，因为它们的能量代谢、高代谢率、有限的内在能量储存以及与葡萄糖的有氧代谢的关键关系等几个不寻常的特征。因此，细胞代谢和关键化合物的消耗可以通过药物或临床状态改变，可以概括为“4-H”。1.缺氧（Hypoxia）   大脑是对缺氧、复氧和氧化应激最敏感的器官之一。如上所述，大脑对代谢氧的需求非常高，并且极易受到缺氧损伤（表 1）。表1.大脑供氧障碍对选定通路和因素的潜在影响。向上箭头表示机制的方向，可能会在不同程度上得到强化，具体取决于致病因素。箭头的数量定义了过程的强度。   线粒体中的氧化应激发生在氧化还原失衡的状态下，并且积累了超氧自由基、羟基自由基或一氧化氮自由基等小的氧化剂模式。需要注意的是，缺氧和高氧都可能诱导氧化应激和细胞凋亡 . 急性缺氧会增加大脑中 ROS 的产生，而复氧会促进这一过程。低氧水平会导致脂质过氧化、蛋白质氧化和一氧化氮水平以及抗氧化防御系统增加。超氧化物歧化酶 (SOD)、还原型谷胱甘肽 (GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和还原型/氧化型谷胱甘肽 (GSH/GSSG) 比率) 在脑细胞中受到显著抑制。在缺氧状态下氧稳态和血管生成控制的关键调节剂之一是 HIF（缺氧诱导因子）。存在三种转录因子，HIF-1、HIF-2 和 HIF-3 . 这些异二聚体由β亚基（HIF-1β、HIF-2β和HIF-3β）表达，并与α亚基HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α相连，直接影响缺氧。HIF-1 和 HIF-2 是具有独特靶基因的转录调节因子。HIF-1 调节对缺氧的急性反应（<24 小时），由 HIF-1 形成的网络倾向于增加灌注和增加氧气水平 。  只要PaO2不低于50 mmHg，对全脑球CBF的影响就不大。在这一点上，随着PaO2的进一步恶化，血流会急剧增加。缺氧时ATP水平的降低打开了平滑肌上的KATP通道，导致低极化和血管扩张. 重要的是，缺氧会进一步降低PaO2，而CBF可能增加到基线水平的400%。CBF的改变不影响新陈代谢，但血红蛋白饱和度从100%（当PaO2>70 mmHg（PaO2>9.33 kPa）时）下降到50%（当<50 mmHg（<6.66 kPa）时）。此外，PaO2的降低会增加局部NO和腺苷的产生。慢性缺氧通过影响毛细血管密度增加CBF . 能量细胞衰竭和延迟凋亡与NO-有关，由乳酸中毒刺激一氧化氮合酶(nNOS)和离子转运的破坏所催化。    此外，神经元膜转化导致谷氨酸释放，从而促进 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的激活和钙内流，促进脂肪酶、蛋白酶和内切核酸酶，从而促进自由基形成[。最后，观察到炎症、严重的线粒体功能障碍和 ROS（超氧化物、羟基、过氧化氢等）的产生以及脂质、蛋白质、细胞和脱氧核糖核酸 (DNA) 的氧化。   在动物模型中，氧化应激参数和抗氧化系统在脑损伤后 24 小时恢复到控制系统 。Coimbra-Costa 等。记录表明，在复氧 24 小时后，氧化应激减少，但细胞凋亡得以保留，尤其是在海马体中 。海马体细胞凋亡率高于皮层可能是缺氧性脑损伤脑功能受损的原因。缺氧状态下氧稳态和血管生成的关键调节因子之一是缺氧诱导因子 (HIF) . HIF-1 与细胞核中基因启动子上的缺氧反应元件 (HRE) 结合，并促进靶基因的转录，如血管内皮生长因子 (VEGF)、葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 和其他如糖酵解酶、乳酸脱氢酶或促红细胞生成素。HIF-1 在星形胶质细胞和雪旺氏细胞的糖酵解上调中也至关重要 . 相比之下，HIF-2 和 HIF-3 的表达在内皮细胞中是在慢性缺氧条件下开始的。重要的是，在内皮适应长期缺氧的过程中观察到从 HIF-1 到 HIF-2 和 HIF-3 的转换。HIF-1 通过形成初级和非常原始的网络来覆盖血管生成，随后 HIF-2 和 HIF-3 的表达稳定并促进该脉管系统的成熟 。此外，由 HIF-1 格式化的网络容易导致灌注升高和氧水平升高。   慢性缺氧下促进蛋白酶体降解的另一种机制是基于 Hsp70 相互作用蛋白（Hsp70/CHIP 复合物）的羧基末端 。活化激酶 C1 (RACK1) 的受体还导致 HIF-1α 的降解和热休克蛋白 90 (Hsp90) 的促进，从而保护 α 亚基。此外，RACK1 会导致 HIF-1α 的蛋白酶体降解和泛素化 。此外，Kruppel 样因子 2 (KLF2) 在内皮细胞中表达并负责生理性血管形成，通过中断 Hsp90 连接以“von Hippel-Lindau 独立但蛋白酶体依赖性方式”激活 HIF-1 缺氧降解与 HIF-1 。    微小 RNA (miRNA) 是一个具有 18-22 个核苷酸的非编码 RNA 分子家族 。人们越来越关注 miRNA 在中枢神经系统发育和功能中的关键作用，作为“切割和沉默基因表达”的基因调节剂 。相比之下，在各种神经系统疾病中记录了异常水平的 miRNA 。miRNA 210 主要在缺氧状态下表达，由 HIF1 α 促进，并在缺氧缺血损伤中建立神经保护作用。    miRNA 分子通过抑制半胱天冬酶[来减少神经元细胞的凋亡过程。因此，随着人们对 miRNA 模式与缺氧/缺血的关联越来越感兴趣，这些分子可能是缺血的临床生物标志物和单独的 miRNA 治疗复合物 。最近已显示糖皮质激素 (GCs) 在缺氧和缺血/再灌注条件下的保护作用 。GC 给药导致中枢神经系统对缺氧的耐受性增加 。急性缺氧会激活下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA)，并在血清中积累长达 24 小时的皮质酮 . 最近的数据表明，低氧耐受性与 HIF-1 α 的上调和 GC 的释放增加有关。GC 受体和 HIF-1 之间的直接串扰可能是 GC 上调 HIF-1 靶基因的生化途径的基础 。缺氧的临床意义：脑组织氧合作用减少是严重创伤性脑损伤后不良结果的预测指标。缺氧缺血性脑损伤 (HIBI) 与显著的死亡率和发病率相关 。LOCO2研究表明，以较低的 PaO2为目标可改善急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的预后。脑组织氧张力 (PbtO2)至关重要，它是继 ICP 之后的第二个监测变量，代表了 TBI 患者的多模态监测。继发性缺氧与 CSF 中细胞因子的持续产生以及髓鞘碱性蛋白 (MBP) 和 S100 等血清生物标志物的过度升高有关 。MBP、S100 和神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 生物标志物在缺氧和不利结果的患者中更高（扩展格拉斯哥结果昏迷评分 (GOSE) 1–4）HIBI 作为二次打击模型，是原发性和继发性缺血/缺氧损伤导致神经血管单元整体毁灭性严重损伤的结果继发性脑缺氧与新生神经元和星形神经胶质细胞损伤有关。重要的是，继发性缺氧与脑促炎反应有关，但与平行的脑内皮损伤无关。基于 PbtO2和 ICP 监测的方案可显著缩短 TBI 后的脑缺氧时间。急性间歇性缺氧 (AIH) 和特定任务训练 (TST) 可协同改善中枢神经系统损伤后的运动功能 。2.高氧（Hyperoxia）    高氧毒性的概念是由 ROS 的内源性产生定义的。     100%氧疗后线粒体结构的实验检查显示线粒体肿胀巨大，线粒体膜和嵴被稀释和损坏，这与皮质脑中的髓鞘、轴突和细胞器损伤直接相关。高氧与 Akt 表达和/或磷酸化的抑制有关，这是低氧水平的逆转。实验研究表明，在大鼠高氧模型 (FiO 20.4–0.8) 中，p-Akt 表达稳定下降，随着时间的推移直至 12 小时，然后逆转至基线值 。因此，Akt 信号在缺氧时增加，在高氧时抑制 .    丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 参与 PI3K-Akt 信号通路，这是一条对缺氧或氧化应激具有神经保护作用的重要通路。大鼠模型的最新数据表明，高氧 (FiO20.4–0.8) 会降低 p-ERK1/2 激活直至 12 小时，然后在随后的 12 小时内恢复。此外，大鼠脑模型中的高氧会影响 BDNF 和神经营养因子 3 和 4 的下调，并在随后的 15-20 小时内进行校正，从而导致高氧相关的凋亡性神经变性。在不同脑区观察到的促红细胞生成素受体 (EpoR) 结合在氧代谢中也起着重要作用. 在缺氧条件下，它会上调，因为 HIF-1α 与 Epo 结合，显示出与缺血缺氧/复氧损伤相反的神经保护作用。实验数据表明，在用 FiO2 0.5 处理 3 周的小鼠中，高氧会上调 Epo，升高 HIF-2α，但在 FiO2= 0.3处理的 4 周期间，只有 EpoR 表达增加。值得注意的是 NO，它通过改善微血管系统中的脑血流来改善氧输送 。此外，NOS 通过改善血管自动调节呈现神经保护作用. 它触发不同的机制，例如 BDNF 表达、HIF 稳定化、HIF 的 S-亚硝基化、阻断 HIF-1α 降解、与 MAPK 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 信号相互作用以及EpoR表达上调。在呈现所选 NOS 过度活跃的非生理状态下，NO 开始作为自由基具有神经毒性。高氧浓度控制 NOS 表达并通过过量释放超氧阴离子抑制 NO 血管舒张和促进大脑血管收缩来抑制 NO. 重要的是，超氧阴离子与 NO 的连接会促进具有破坏性的过氧亚硝酸盐 (ONOO−)的产生。在动物研究中，NO 通过环氧合酶 2 和前列腺素 E2 抑制与高氧诱导的星形胶质细胞增殖和促炎反应有关。高氧的临床意义：高氧与更高的死亡率和更差的短期功能结果相关，尤其是在脑损伤后的前 24 小时内接受不受控制的氧输送的患者（可能是因为高氧诱导的氧自由基毒性伴或不伴血管收缩）.高氧浓度的潜在毒性（接受超过 0.6 的FiO2的患者）。先前的研究表明，较高的吸入氧浓度与急性肺损伤相关，伴有轻度至重度弥漫性肺泡损伤 (DAD) 。动脉瘤破裂后 72 小时内的高氧水平是脑血管痉挛的一个未受影响的预测指标 。此外，与保守治疗相比，自由氧疗增加了 30 天死亡率 。世界卫生组织关于预防手术部位感染的全球指南对减少手术部位感染 (SSI) 的高剂量氧疗建议存在争议。高氧血症可能会降低心血管衰竭患者的心输出量并增加全身血管阻力 。3.高热（Hyperthermia）    由于下丘脑直接损伤、脑部炎症或继发感染导致发热而导致脑损伤后的患者经常观察到体温升高。    全身性高热在脑损伤后很常见。在脑损伤患者中，它与不良的神经学结果有关，因为它容易导致更严重的继发性损伤 （图 2）。图 2.体温过高与神经系统预后不良有关，因为它容易造成更大的继发性损伤。温度变化导致细胞因子释放升高、中性粒细胞活性升高和代谢消耗升高。高热疗还会增加 ROS 的产生和细胞凋亡。    应该注意的是，体温过高并不总是与发烧有关。发烧是一种适应性反应，例如中性粒细胞迁移增加、T 淋巴细胞激活以及白细胞介素 1 和干扰素生成增加。温度变化导致细胞因子释放增加、中性粒细胞活性增加和代谢消耗增加、白细胞积聚增加、血管通透性增加和轴突损伤 . 温度变化也会导致脑血流转换，从而引起脑氧合作用的变化。最近的动物研究表明，热疗与 CD18 和细胞间粘附分子 1 (ICAM-1) 的激活以及皮层中离子化钙结合衔接蛋白 1 (IBA-1) 反应性小胶质细胞的增加有关 。高热还会增加 ROS 的产生和细胞凋亡，例如通过 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 激活。Wettervik 等人报道，体温过高会导致能量代谢紊乱，与较高的 ICP 和较低的 CPP 无关 . 重要的是，较高的温度与脑组织中较低的葡萄糖浓度以及 5 天后乳酸 - 丙酮酸比率 > 25 的较高百分比有关 。此外，作者并未表明体温过高与较差的临床结果之间存在联系。    在基线核心体温增加超过 1.5–2 °C 期间，代谢率增加约 20–25%。最近的数据表明，核心体温升高会影响大脑葡萄糖利用率和 CMRO2每摄氏度增加 5% 至 10%。Nunneley 等人观察到体温升高超过 2°C 与下丘脑、丘脑、胼胝体、扣带回和小脑的葡萄糖代谢率较高以及尾状核、壳核、脑岛和后扣带回的葡萄糖代谢率较低有关 。此外，体温升高 2°C 后大脑新陈代谢增加 10% 可能与支持氧合作用的血流量显著减少有关 . 此外，Spiotta 等人证明高热不会减少脑组织的氧。应该注意的是，较高的体温导致更好的维持 O2摄取 (VO2 ) 的能力，因为在 O2供应开始之前摄取了更高比例的输送 O2。体温过高期间心血管调节以及交感神经活动也会影响 CMRO2和 CBF 之间的耦合。交感神经的活动在高温下增加。肾上腺素能神经围绕着血管系统，尤其是脑动脉 . 一些作者认为，高热下的血管收缩会导致 CBF 降低。但是，有一些疑问。首先，在高温下的高代谢状态下，不同的药物，如组胺、一氧化氮或前列腺素可能会抵消血管收缩 。其次，血压显著影响脑血管系统。第三，脑血管的异质性反应可能会因体温过高以及 α 和 β 肾上腺素能受体密度的变化而改变 。体温升高会损害血脑屏障 (BBB) 的完整性，尤其是在脱水时。最后，Bein 等人记录了 PaCO2 正常化至正常碳酸血症导致 CBF 恢复到生理状态。高热的临床意义：脑损伤后早期常发生发热等全身并发症，加重继发性脑损伤 。高达 50% 的急性脑损伤患者在住院期间会出现发热 。大脑温度变化 (>1 °C) 与不良功能结果相关 。总之，较高的体温与代谢需求增加和内源性应激水平升高、血压水平变化、心输出量和心率增加、换气过度、兴奋性氨基酸的突触释放、ICP 水平升高、缺血性皮质去极化和血脑屏障故障有关。没有氧输送不匹配的高热似乎不会引起显著的神经化学改变，例如葡萄糖、乳酸、丙酮酸和谷氨酸水平 ]。PbtO2可能是在高体温发生期间监测的重要元素，以提供对大脑中氧代谢的看法。在严重创伤性脑损伤患者温度升高的情况下，可以观察到PbtO2的变化。PbtO2平均每隔三分之一就会上升，每隔六次高温就会下降。最近的数据表明，PbtO2的斜坡可能与CPP和MAP的降低同时发生防止发烧的体温管理对于严重创伤性脑损伤患者至关重要。严重脑损伤的国际指南强调了核心温度测量和高于 38°C 治疗的重要性 。4.低温（Hypothermia）   当前国际临床指南的主要目标是通过抑制继发性损伤来改善最终结果，尤其是在损伤后的急性期。这些协议还包括校正温度和治疗性低温。中度至深度低温可抑制炎症并减少兴奋性毒性和自由基的产生，这是神经保护机制之一。不同程度的低温可提高神经元对缺血的耐受性并抑制神经元死亡]。脑低温可降低ICP、维持BBB 功能并改善葡萄糖利用.此外，较低的温度会抑制缺氧脑去极化，释放神经递质，并通过蛋白酶激活和高能量磷酸盐消耗率降低新陈代谢。作者甚至指出，深低温会影响大脑 ATP 的产生，并将心脏骤停后的存活率提高三到四倍。重要的是，缺血期间的低温可减少脂质过氧化并从根本上减少 ROS 的产生。低温可降低 JNK 激活和细胞凋亡率 。低温还会激活一系列神经炎症，并可能将 M1/M2 巨噬细胞极化改善为有利的表型 .   较低的温度可改善 TBI 和脑缺血后的脑代谢。在动物模型中，葡萄糖 (CMR glc) 和 CMRO2的代谢率降低，但显着的是，ATP 分布的降低超过了合成的降低。此外，在含氧量正常的状态下，低体温会降低大脑的耗氧量以及 CBF 和氧输送的附带消耗（脑血管阻力升高和大脑中氧摄取的微量变化）。适度缺氧导致 CBF 和氧摄取升高，随后脑血管阻力降低 . Chihara 等人在大脑温度降低 1.6° ± 0.1° 和缺氧的动物模型中记录了低体温导致氧输送、耗氧量和 CBF 减少。此外，观察到脑血管阻力显著改善，并且没有氧摄取转移。Hashem 等人最近的数据，使用近红外光谱 (NIRS) 和磁共振成像 (MRI) 方法，分别显示大约 37% 和 32% 的低温小鼠和大鼠的皮质中CMRO2显著减少.因此，通过 NIRS 装置等不同方法靶向脑组织氧合可能是脑损伤治疗指南的一个重要方面，用于改善脑氧合、监测脑血管反应性 (CVR) 和最终结果]。低温的临床意义低温治疗是当前临床实践指南的重要组成部分。治疗性低温使用不同的冷却方法将大脑温度维持在目标水平。低温治疗可改善神经系统结局。相比之下，TBI 后入院时意外体温过低会导致更高的住院死亡率 。最近发表的数据并未提倡在 TBI 患者损伤后的前 6 小时内进行早期预防性低温治疗 。TBI 后 35 至 35.5 °C 的体温可降低颅内高压并保持足够的 CPP，而不会出现心功能不全和氧债 。此外，低温可降低高 ICP。最近的荟萃分析记录了体温测量在院前管理中避免体温过低的重要性 。    所讨论的与氧相关的机制已成为脑损伤治疗的目标。管理各种形式脑损伤患者的一个关键因素是维持氧稳态、供应和消耗，转化为正常的线粒体代谢。缺氧和高氧都可能对最终的神经学结果产生负面影响。最近的研究结果表明氧疗在与常压高氧 (NBHO) 相关的神经保护中的作用。接受高氧水平 (FiO 20.6–1.0) 治疗两个小时的急性脑损伤患者表现出改善的氧化还原平衡和降低的乳酸/丙酮酸比率 (ΔLPR -3.07p= 0.015) 。NBHO 方法基于在正常大气压下连续供氧。实验数据已证明 NBHO 在缺血性中风、出血性中风和脑外伤中的益处。    杨等在动物模型中，实验记录了常压氧疗 (60%) 对神经功能、水肿和 HIF-1α、水通道蛋白 4 (AQP4) 和 Na+/H+ 交换器 1 (NHE1) 表达的影响（分别为p< 0.05）。这些作者表明，治疗会抑制 NHE1 表达和 Na+ 内流。这些作用导致水通过 AQP4 运动后的脑水肿减少。高压氧疗法 (HBOT) 是 TBI 中提出的另一种疗法。HBOT是在大于1个绝对大气压的压力下100%吸氧。HBOT 抑制炎症并保护 BBB 完整性并支持血管生成和神经生成. 动物模型的最新数据表明，在脑损伤后的早期进行氧疗可显著降低 NF -κB 和细胞外组蛋白 H1、H2A 和 H4 的表达。组蛋白是细胞核中的结构蛋白，是缺氧和缺血引起炎症的重要因素。此外，HBOT 可抑制神经元细胞的凋亡机制并保留线粒体膜的特性，从而减少继发性损伤。当然，HBOT的临床疗效仍有争议。罗克斯沃尔德等人。一项小型研究表明，HBOT 并未改善一组闭合性颅脑损伤患者的预后 . 然而，在 2013 年的其他 II 期临床试验中，Roackswold 等人。证明联合 HBOT 与常压高氧 (NBHT) 疗法可改善氧化代谢和氧脑组织分压水平。此外，该疗法还降低了颅内高压、死亡率并改善了结局（通过 GOSE 测量）。另一项研究表明，HBOT 可显著改善创伤后应激障碍症状、认知功能并减少抑郁和焦虑。    HBOT 的争议性影响可以用高氧-低氧悖论 (HHP) 来解释。最近的研究表明，重复和周期性高氧可能会诱发分子机制并激活类似于缺氧的介质。在间歇性高氧期间观察到 HIF、VEGF、SIRT、线粒体生物发生和干细胞增殖的激活。    另一种治疗选择是乳酸在脑能量代谢中的重要作用 ]。缺血性脑损伤中的实验性乳酸补充剂会影响谷氨酸和γ-氨基丁酸 (GABA) 的释放，并改善脑电图 (EEG) 。此外，Berthet 等人证明补充乳酸可抑制氧气和葡萄糖输送障碍中的神经元死亡 。在大脑中动脉闭塞和缺血模型中进行的相同治疗也表现出显著的神经保护作用 . Ichai 等人在随机对照试验中指出，在一组 TBI 患者中，高渗乳酸钠 (HSL) 治疗在降低升高的 ICP 方面比甘露醇更有效]。此外，这种效果持续时间更长，并且与颈静脉 O2饱和度、血浆中的葡萄糖和乳酸水平以及 pH 值的改善有关。患者还表现出更好的神经学最终结果。输注 HSL 3 小时会影响细胞外代谢物。一种理论认为这些溶液含有可代谢的乳酸盐和钠离子。大脑中的乳酸会引起阴离子和正电荷之间的不平衡，并通过补偿阴离子流出来抵消有害的细胞肿胀 。   最近的数据显示大脑中乳酸、丙酮酸和葡萄糖水平升高，与谷氨酸和 PbtO2值以及 ICP 相关联。布扎特等人报道，这些影响可能是大脑代谢转变为乳酸利用率升高的结果，从而避免了葡萄糖的影响。此外，脑氧合作用的抑制可能继发于碱中毒，碱中毒会增加氧气对血红蛋白的亲和力，并提示有益效果。总之，高渗乳酸钠输注可降低谷氨酸相关的兴奋性毒性、改善脑灌注、缓冲代谢性酸中毒、减轻脑水肿和 ICP 并改善心脏功能。   氧对脑细胞的功能至关重要。因此，导致氧气供应和消耗中断的机制是持续深入研究的主题。越来越需要新的治疗方法来减少病理细胞过程的级联。来源：Siwicka-Gieroba. Cerebral Oxygen Delivery and Consumption in Brain-Injured Patients. J Pers Med 2022;12:1763——介绍图1|与多模态监测相关的脑能量代谢途径中的五个关键步骤。通过监测该通路中的所有步骤以实现足够的脑能量代谢，可以及时发现能量衰竭并做出正确诊断。治疗应旨在抵消导致脑能量代谢紊乱的特定机制。神经重症监护中的传统治疗目标颅内压——第 1 步   脑灌注压——第 2 步BTF，脑创伤基金会；CBF，脑血流量；CPP，脑灌注压；CPPopt，最优 CPP；GSF，脑脊液；ICP，颅内压；LPR，乳酸-/丙酮酸比；MD，微透析。系统监测变量指示性观察和未来展望创伤性脑损伤复杂病理生理学的多模态监测  TBI、ICP 和 CPP 中的传统 NIC 治疗目标是脑环境的两个重要替代指标，但许多其他变量也是实现最佳脑能量代谢状态的关键步骤（图 1）。CBF 输送氧和葡萄糖到受伤的大脑。TBI后脑血管对CBF的自动调节经常受到干扰，尽管ICP和CPP正常，但仍可能出现局灶性CBF紊乱。此外，尽管大脑血管中的 CBF 正常，但全身性创伤性损伤可能会导致动脉缺氧和继发性脑组织缺氧。此外，尽管大血管 CBF 和动脉氧合正常，脑水肿引起的微血管血栓形成和扩散限制可能会限制微血管循环中的氧输送。然而，即使脑组织氧合和能量代谢物水平处于足够水平，由于线粒体功能障碍仍可能发生脑能量衰竭。此外，癫痫发作和体温过高等机制会增加能量消耗，如果代偿性脑能量储备受损，则可能是有害的。多模态监测可以持续监测脑能量代谢途径中的不同步骤（表1、2和图1）。所使用的方法既有全局性的，也有局部性的，也有连续性的和间歇性的。一些方法提供有关能量代谢的关键参数的直接信息，而另一些方法提供间接测量。完整的图片是通过对所有措施的综合分析获得的。NIC的未来方向是使用多模态监测对脑能量代谢的每个关键途径进行更详细的分析，以确定能量代谢紊乱的正确原因（表3）。这可能反过来导致更及时和针对原因的治疗。以下部分将回顾一些用于微调下一代NIC的监控技术的背景和潜在的未来应用。该表说明了针对不同临床状况的不同多模式监测模式，包括例如脑缺血导致脑能量代谢物传递失败，以及当脑能量代谢状态因代谢过度或线粒体功能差而受损时。CBF 压力自动调节和 CPP 管理——第 2 步  全局和局部 CBF 可以通过不同的成像技术间歇性测量，局部 CBF 也可以通过脑实质内探头连续测量（表 1）。持续监测全脑 CBF 将是有利的，但目前还没有可行的方法。CPP 目前是全球 CBF 的最佳替代指标，但这一概念将脑血管反应性排除在外，因此有兴趣找到将 CPP 和脑血管状态都考虑在内的更好的 CBF 替代指标。  Lassen 在 1959 年描述了脑自动调节，证明 CBF 在广泛的 MAP 范围内保持不变。TBI 后自动调节能力可能会变得异常，这与不良预后密切相关。已经介绍了几种监测 NIC 中脑自动调节的方法（表 1），例如平均流量指数（Mx）和压力反应指数（PRx）。PRx 受到了最大的关注，并在 5 分钟内连续测量 MAP 和 ICP 之间的相关系数。负指数值表示完整的压力自动调节，例如当 MAP 增加导致脑血管收缩以维持正常 CBF 时，CBV 和 ICP 相应降低。正指数值表示压力自动调节受到干扰，例如当 MAP 增加导致被动脑血管舒张时，CBF、CBV 和 ICP 相应增加。PRx 的临床应用仍在开发中。然而，由于较低的 PRx 值与更好的临床结果相关联，因此提出了旨在改善 PRx 的以自动调节为导向的管理，如下所述。图 3 | 最佳脑灌注压 (CPPopt)——曲线形状的差异。CPPopt 曲线可能会随着时间和患者之间的变化而变化，如这三个不同的曲线所示。关于曲线形状和绝对压力反应指数 (PRx) 如何与 CPPopt 管理相关存在疑问。理论上，CPPopt 曲线较陡峭的患者可能更容易受到 CPP 变化的影响。动脉和脑氧合——步骤 3 和 4  缺血性和缺氧性继发性脑损伤在 TBI 后很常见，治疗旨在维持足够的 CBF 和动脉氧含量以进行有氧能量代谢。通过血红蛋白 (Hgb) 和 pO2 的重复动脉血气分析以及脉搏血氧饱和度 (SpO2) 连续监测动脉氧含量。动脉氧含量在很大程度上取决于氧结合 Hgb 的水平，而溶解氧仅占正常条件下总动脉氧含量的一小部分。关于脑供氧的临床相关性贫血的定义存在很大争议，但当脑缺氧风险显著增加时，Hgb 低于 9 g/dl 可能会有所区别。尽管红细胞输注 (RBCT) 可以改善脑氧输送，但已经描述了诸如压力自动调节恶化和血栓栓塞事件风险增加等不良反应。基于 Hgb 阈值（例如 10 对 7 g/dl）的自由与限制性 RBCT 的临床研究表明，自由性方法对临床结果具有中性至负面影响。贫血和 RBCT 都与不良结果独立相关的观察结果使临床管理变得困难，但有可能通过多模态监测来指导 RBCT 的适应症。尽管或因为在这件事上存在争议，但目前没有关于严重 TBI 的 RBCT 的 BTF 指南。  关于特定动脉血氧阈值的知识有限且缺乏指南，但 pO2 水平高于 12 kPa 和 SaO2 高于 95% 可能是目标。此外，可以使用颈静脉球 (SjvO2) 全局监测脑组织氧合，并使用脑实质内探针 (BtO2) 进行局部监测（表 1）。BTF 目前建议监测 SjvO2 并避免缺血性 SjvO2 水平低于 50%。没有关于 BtO2 监测的 BTF 建议，但低于 20 mmHg 的局灶性脑组织缺氧与不良临床结果相关。  尽管血液中只有一小部分游离和溶解的 pO2，但将 pO2 增加到高氧水平仍可能对 TBI 有益。增加吸入氧气 (FiO2) 的比例，即常压高氧 (NBO)，已被证明可以增加动脉和脑组织氧合。然后，NBO 可以补偿缺血性缺氧，克服扩散障碍，改善线粒体功能。高氧降低脑糖酵解酶，从而降低丙酮酸和乳酸，但脑氧化能量代谢是否改善存在疑问。一项 PET 研究发现，高氧可改善缺血性大脑区域的能量代谢，而微透析 (MD) 研究支持在底物供应不良或无氧能量代谢的情况下真正的能量代谢改善。另一方面，一些研究表明，高氧会诱导有害的反应性反应对脑组织存活产生负面影响的氧物质，尽管这可能仅在少数患者中发生很小的程度。已经引入了脑组织氧引导治疗方案，其中低脑组织氧合可以通过增加 FiO2 来治疗。然而，由于在前瞻性试验中对临床结果的正面或中性影响很小，这种方法仍然存在临床平衡。脑能量代谢物的输送、脑能量代谢、神经化学监测和治疗——步骤 3、4 和 5  脑营养物质，如葡萄糖和乳酸，由 CBF 输送。可以使用重复的动脉血气监测动脉水平以确保足够的动脉含量。脑能量代谢物、葡萄糖、丙酮酸和乳酸，以及氧化能量代谢率（乳酸/丙酮酸比，LPR）可以通过大脑 MD 每小时测量来评估，即双腔、半腔用人工脑脊液灌注的可渗透导管。导管既可以放置在肉眼可见的正常脑组织中以估计整体脑能量代谢，也可以放置在挫伤周围区域以估计“高危组织”中的局灶性脑能量代谢。最近，引入了新的 MD 系统 (Loke)，它可以逐分钟测量脑葡萄糖、丙酮酸和乳酸。这可能以更高分辨率揭示脑能量代谢的复杂解释变量。脑能量代谢也可以通过使用 PET 的放射快照来评估（表 1）。   葡萄糖是主要的大脑能量燃料。动脉葡萄糖水平和CBF决定脑葡萄糖输送，但脑葡萄糖水平也取决于脑能量代谢率。动脉和脑葡萄糖通常是相关的，但这种关联在 TBI 后可能会受到干扰，因为 CBF 和脑能量代谢率可能对脑葡萄糖水平有更大的影响。TBI 的直接影响包括交感神经应激反应，除其他外，它会导致动脉葡萄糖激增。这是有益的，因为有必要避免易受伤害的大脑出现动脉低血糖和神经糖减少，但动脉高血糖也与 TBI 后更差的结果有关。虽然后一种关联可能反映更严重的潜在创伤性损伤，但高血糖本身可能通过引起脑自动调节和线粒体功能紊乱而诱发继发性脑损伤。由于动脉葡萄糖过低和过高都会对大脑产生负面影响，已建议在 TBI 护理中使用强化胰岛素治疗 (IIT) 管理来严格控制血糖。IIT在早期阶段对普通ICU患者显示出有希望的结果，但最近的研究显示，IIT导致动脉低血糖的负担增加，超过了避免高血糖的好处，导致对各种ICU人群以及TBI的结果产生中性的负面净影响。具体来说，用IIT治疗的TBI患者出现了更严重的能量代谢紊乱，脑部葡萄糖和氧化能量代谢减少。因此，狭窄的动脉血糖范围在理论上是有吸引力的，但由于过度治疗的风险，目前还不可行。BTF对创伤性脑损伤的最佳血糖水平或管理没有任何建议。。由于缺乏明确的证据证明IIT在NIC环境中的益处，因此大多采用较宽松的血糖控制。由于缺乏明确的证据证明在NIC环境下进行IIT的好处，所以大多采用较宽松的血糖控制，如5-10mM之间。大脑 MD葡萄糖低于0.2-0.8mM被认为是危险的低水平。而这种阈值可以帮助指导治疗，以确定何时 终止胰岛素治疗或输注葡萄糖。   在过去的几年里，人们对动脉乳酸作为一种额外的脑能量底物的理解已经增加。然而，当动脉乳酸浓度为1mM时，动脉对脑乳酸的贡献只有10%，但在5mM时增加到60%。作为能量燃料的乳酸的消耗增加，反过来可能会使脑部的葡萄糖减少。较高的乳酸会降低脑血管张力，诱导血管扩张，并增加CBF，但可能是以压力自动调节的恶化为代价的。外源性高渗乳酸可能发挥抗水肿作用，并减轻颅内高压。动物TBI研究支持外源性乳酸输注后病变体积的减少。临床试验也表明，外源性乳酸能改善预后，尽管较高的内源性动脉乳酸与创伤性休克后的预后独立相关。未来的研究需要确定静脉补充乳酸在TBI治疗中的作用。然而，内源性的脑乳酸水平高于4mM表示无氧能量代谢，并与不利的临床结果有关。   此外，高于 25-40 的高脑 MD LPR 表明脑能量代谢受到干扰。LPR 升高的病因可能不同。高 LPR 和低脑葡萄糖和丙酮酸被认为反映脑缺血/底物输送失败，而高 LPR 和同时正常/高脑葡萄糖和丙酮酸被认为反映线粒体功能障碍。理论上，底物输送可以， 可以通过更高的 CPP、改进的压力自动调节和更高的动脉底物含量来改善（表 3）。近年来，线粒体功能障碍的重要性引起了越来越多的兴趣和理解。目前没有针对这种情况的治疗方法，但环孢素 A 是一种免疫抑制剂，可改善动物 TBI 模型中的线粒体功能，并在初步人体试验中显示出一定的前景，但需要更大规模的研究来评估其功效。   MD 还可能有助于监测 TBI 后大脑中更复杂的动态病理生理过程。TBI 后的神经炎症可能对大脑产生有益和负面影响，这取决于损伤后的时间窗和具体机制。MD 可用于评估床边的神经炎症生物标志物，以便更好地了解神经炎症机制、它们与 TBI 的动态临床过程、继发性损伤和临床结果的关系。这可能有助于开发最佳的神经保护剂，如下所述，并且脑 MD 生物标志物可能用于改善此类治疗的适应症。神经保护剂   除了继发性生理损伤外，原发性脑损伤后在细胞和分子水平上存在级联损伤机制，例如兴奋性神经递质的毒性释放、凋亡途径、神经炎症和线粒体功能障碍。已经开发了许多神经保护剂来抵消这些病理机制，但迄今为止在从动物研究到临床研究的转化方面取得的成功有限。例如，N-甲基-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂和钙通道拮抗剂均能降低动物 TBI 模型的兴奋性毒性，但它们在人体 TBI 试验中的功效受到限制。关于免疫调节剂的人类 TBI 试验也令人失望。黄体酮具有中性作用，而皮质类固醇甚至使临床结果恶化。如上所述，环孢素 A 在初步人体试验中显示出一定的前景，但需要更大规模的研究来评估其疗效。   迄今为止，人类神经保护药物的结果令人失望的一个原因可能是治疗时间窗有限，并且在临床环境中可能难以在正确的时间内进行治疗。此外，人类的 TBI 非常异质，亚型可能对治疗效果很重要。动物试验往往基于相对同质的 TBI 模型，而临床试验往往包括所有类型的 TBI 患者。在 NIC 出现之初，也进行了许多药理学试验，当时还没有像今天那样有效地调查和管理继发性损伤，并且这些药物的相对重要性在那种情况下可能不那么重要。总之，尽管人类 TBI 试验中显示的神经保护剂效果有限，但具有更优化治疗时机、更好地了解损伤过程以及在高质量 NIC 环境中改善患者选择的神经保护剂可能产生更好的结果。需要考虑这些方面的未来研究。多模态监测和精准医学  多模态监测模式可以揭示 TBI 后脑能量衰竭的潜在病因，从而可以启动特定原因的治疗（表 3）。如颅内高压、CPP低、脑组织缺氧、脑能量衰竭等，治疗应以降低ICP为目标，改善脑环境。在其他情况下，ICP、CPP 在最佳目标范围内、动脉氧合正常，但脑组织氧合不良和并发脑能量代谢失败（图 4），动脉高氧可用于克服脑扩散障碍。例如 ICP、CPP 和脑组织氧合在目标区间内，除了能量代谢状态 (LPR)，线粒体功能障碍是一个合理的解释。目前没有针对这种情况的治疗方法，但正在进行试验，例如可以缓解线粒体功能障碍的神经保护剂。图 4 | 具有多模态监测的说明性患者案例。该图显示了 2 天内大脑生理学的时间演变。尽管颅内压 (ICP)、脑灌注压 (CPP)、压力反应指数 (PRx) 和血氧饱和度 (SpO2) 在适当的区间内，但患者出现脑组织缺氧和脑能量衰竭（乳酸/丙酮酸比率高）。病理生理学可能包括微血管血栓形成和/或脑水肿引起的弥散限制增加。资源有限环境中的脑监测  高分辨率多模式监测提供了全面评估 TBI 后大脑环境的最佳方法，但此类工具可能仅限于少数具有研究意识的学术中心。因此，人们对更可行的监测工具也很感兴趣。PRx 和 CPPopt 两者都需要高分辨率数据和高级软件。然而，低频自动调节指数 (LAx) 和相应的 LAx 派生的 CPPopt 是基于每分钟的数据，需要较少的高级软件，并且可能是无法获得 PRx 和 CPPopt 的中心的公平替代指标。经颅多普勒也是一种可行的无创且易于评估脑血流速度的方法，特别是在没有 CPP 和高级放射成像的情况下，可用于指导血压管理。结束语  传统的 NIC 专注于通过治疗升高的 ICP 和维持足够高的 CPP 以避免脑缺血来减少继发性脑损伤。然而，最近的研究结果表明，在没有颅内高压和低 CPP 的情况下，TBI 的病理生理学要复杂得多，脑能量衰竭经常发生。线粒体功能障碍得到了更多的了解。通过多模态监测，可以更早地发现脑能量代谢衰竭，更好地诊断其病因。反过来，这可能会导致精准医疗具有更多针对原因的治疗，以避免这些患者的继发性脑损伤。未来的研究需要详细说明某些监测工具的优势和局限性，以及它们在指导严重 TBI NIC 病因特异性治疗中的作用。来源：Fine Tuning of Traumatic Brain InjuryManagement in NeurointensiveCare—Indicative Observations andFuture Perspectives，Front. Neurol. 12:638132.doi: 10.3389/fneur.2021.638132