text: 结核病联合化疗方案组成原则:核心药物与伴随药物的角色和定义(摘译)
  Mr. J TB | ISSUE 73
  2015年，全世界估计有58万例新发耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)患者，其中仅发现13.2万(22.8%)例，MDR-TB患者只有54%的治疗成功率。
  患者治疗结局与用药密切相关，方案设计一要考虑药物的早期杀菌活性，尽早杀灭代谢旺盛的增殖菌，减少传播，降低选择性耐药突变风险;二要考虑灭菌活性，即杀灭代谢活性低的细菌，降低治疗成功后的复发风险。
  如，一些药物杀菌活性更强，一些药物灭菌活性更强，很少药物兼顾这两种活性。
  同时，大多数二线药物的抗菌活性不及一线药物，且二线药物中诸多药物的药物敏感试验(DST)标准化程度低，欠可靠;在诸多DR-TB高流行地区，DST的可及性较低，患者样本的诊断延迟导致难以开展有效的化疗设计。
  表1 抗结核药物的活性及其应用
  †核心药物:具备杀菌和灭菌活性，全程使用。
  ‡强效早期杀菌活性，快速杀灭核心药物的耐药突变株，迅速降低菌量，防止在细菌复制过程中选择耐药突变。
  “其他伴随药物”的杀菌活性不显著。
  §具有最高灭菌活性的药物;用于利福平敏感结核病。
  ¶左氧氟沙星和氧氟沙星的疗效不及高剂量加替沙星(体重50公斤以上为800毫克)、高剂量莫西沙星(50公斤以上为800毫克)和超高剂量的左氧氟沙星(55–64公斤体重为1500毫克，65公斤为1750毫克)。
  #早期杀菌活性作用时间短。
  在治疗的早期作为重要伴随药物，预防FQ耐药和治疗失败。
  此外，体内蓄积与听力损伤等严重不良反应有关，仅在强化期使用。
  **强力灭菌药物。
  全程使用，助推短程方案治疗成功。
  ††具有重要的灭菌活性。
  ‡‡杀菌活性可能不是很高，但高于CS或PAS;ETH和PTH毒性较小。
  §§高剂量异烟肼(15mg/kg)对大多数异烟肼耐药菌仍有不同程度活性(低到中等，有些仍然很高)。
  对异烟肼敏感结核，正常剂量INH杀菌活性高，灭菌活性中等。
  ¶¶剂量仅适用于FQs和异烟肼;关于正常标准剂量的建议定期在世界卫生组织指南中更新。
  ▎核心药物特性
  定义为在化疗方案中对预防治疗失败和复发最有贡献的药物，具有高杀菌活性与灭菌活性。
  对于DR-TB患者，新方案的核心药物应能有效对抗前一方案中使用的核心药物出现耐药性。
  如果没有核心药物，该方案基本甚至几乎完全失去效力。
  当患者无法耐受最初处方的核心药物，可以用另一种核心药物替代。
  在目前标准的一线6个月方案中，利福平(RMP)是核心药物，异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)是伴随药物。
  如果失去PZA，则方案将被削弱，治疗时间必须延长。
  如果失去EMB，获得RMP耐药性的风险将增加，EMB在方案中充当保护核心药物、避免耐药的作用。
  在短程的MDR-TB治疗方案中，第四代氟喹诺酮类药物(FQ)，如加替沙星(GFX)或莫西沙星(MFX)作为核心药物。
  当结核菌株对RMP和FQs都耐药时，鉴于贝达喹啉(BDQ)的高杀菌和杀菌活性，则成为化疗方案的核心药物，全程应用BDQ的研究正在进行中。
  DLM是否符合核心药物的特性有待进一步确认。
  ▎伴随药物特性
  伴随药物用于避免核心药物产生获得性耐药而失效。
  在强化期的伴随药物最好具有高杀菌活性，以迅速有效地减少高负荷菌量，从而限制对核心药物的耐药突变。
  链霉素(SM)和二线注射剂本身似乎都没有很高的杀菌活性，但如果组合得当，它们可成为早期治疗的关键伴随用药;LZD与作用于细菌23S rRNA，有类似于二线注射剂的效果。
  在广泛耐药结核病(XDR-TB)患者中，二线注射剂和LZD的毒性是仅在早期治疗阶段有限时间内使用的重要原因。
  其他具备强效早期杀菌活性的药物，例如DLM、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)与克拉维酸盐的组合也可应用到MDR/XDR-TB患者中。
  具有中等杀菌活性的伴随药物包括硫代酰胺类、高剂量EMB、高剂量INH、环丝氨酸(CS)等，这些都是为了最大限度地确保方案的有效性。
  由于PAS则纯是抑菌剂，旨在避免核心药物的获得性耐药。
  PZA和CFZ等伴随药物具有预防复发的特性，PZA除了具有杀菌作用外，还可以增强FQ核心药物的效力，应包括在方案中，应该包括在内。
  ▎药物敏感和耐药结核病治疗方案药物组合范例
  结核病领域第一项临床研究表明，单用或联合使用SM和PAS都不能确保避免获得性耐药的发生，从而导致治疗失败。
  添加INH后的三药联合方案，是第一个无治疗失败的方案。
  该方案中最重要的药物是INH。
  由于INH的主要特性是杀菌，而非灭菌，故必须延长治疗时间，才能少随后复发风险。
  该试验首次证实在强化期使用一种核心药物，保留两种伴随药物可以防止核心药物的获得性药物及由此导致的治疗失败。
  ■ 药物敏感肺结核的6个月治疗方案
  1966年RMP引入结核病化疗，提高了治疗有效性，缩短了化疗时间。
  英国的一项试验比较了INH和RMP两种方案，前2个月用PZA加SM或EMB进行补充，结果相似，从而建立了目前以RMP为核心药物的标准一线方案，将INH降为该方案中一种重要的、以杀菌为主的伴随用药。
  孟加拉短程化疗方案是以大剂量GFX为核心药物，卡那霉素是杀菌伴随药物，丙硫异烟胺(PTH)和高剂量INH被用作中等杀菌活性伴随药物，CFZ和PZA用作灭菌药物对待，以降低复发风险。
  卡那霉素、PTH和高剂量INH在4个月的强化期后停止使用。
  方案伊始，除了对MDR/RR-TB的诊断外，无其他药物DST结果，因此，方案必须足够强大，以克服任何初始耐药风险。
  有迹象表明，高剂量GFX和延长强化期，即使只检测到少数残留的细菌，对于获得良好结局至关重要。
  图为构建DR-TB治疗方案的步骤。
  为了有效，抗结核治疗方案应包括一种核心药物，外加至少一种早期杀菌活性高的药物，另一种具有杀菌活性的伴随药物，再加上两种具有灭菌活性的药物。