text: NEJM丨揭示端粒过长综合征中家族性克隆造血的机制
  端粒（Telomere）位于染色体的末端，一般由重复串联的（TTAGGG）序列组成。端粒的长度被认为是生物衰老的一个指标。细胞经历每一次复制都会丢失末端的约50-100个DNA碱基序列。而随着端粒变得越来越短，细胞也就不能再分裂，从而触发衰老或者死亡。故此，端粒缩短是一种被充分表征的细胞衰老机制，目前证据表明端粒短小综合征（Short telomere syndromes）会导致与年龄有关的疾病。然而，端粒过长对于细胞甚至个体而言是否有优势还有待商榷。2023年5月4日，来自约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的教授在国际顶尖医学期刊杂志上发表文章。在该项研究中，研究团队招募了来自5个家庭的17名突变携带者及其21名非携带者的亲属；随后来自另外3个家庭的6名突变携带者被招募并纳入验证研究。端粒保护蛋白1（Protection of Telomeres 1, POT1）几乎存在于所有真核生物中，可以保护端粒免遭核酸外切酶水解，并参与调控端粒的延长。目前发现突变可以阻止端粒缩短，故突变携带者的端粒比正常情况下更长，从而影响衰老表型和疾病风险。这也是本研究选择含该突变人群的原因。研究团队发现在17名突变携带者中，13名接受了端粒长度的评估，结果显示：13名突变携带者的端粒平均长度均在第90百分位以上，其中9名突变携带者的端粒平均长度更在第99百分位以上。并且携带突变的人比他们的非携带者亲属的端粒更长。同时，研究团队发现这些人的肿瘤（包括良性与恶性肿瘤）发生率明显高于普通人群。在17名突变携带者中，有12人发现了肿瘤，这些受试者年龄在7到83岁之间，患有各种类型的癌症，包括黑色素瘤、淋巴瘤和子宫肌瘤；一些患者同时患有多种疾病。而其中4名患者在研究期间分别死于淋巴瘤、结肠癌、白血病和恶性神经胶质瘤。随后，研究团队对这些志愿者的血液细胞分析揭示了端粒过长可能诱发癌症的潜在机制：端粒过长人群普遍存在克隆性造血现象。克隆性造血属于血液肿瘤的癌前病变状态，这些人的血细胞随着年龄增长而获得突变，这些突变使血细胞具有生存优势，持续增殖并传播突变。血细胞的生存优势和突变双重作用使得发生克隆性造血，并与包括血液癌症、其他癌症在内的多种疾病有关。对研究中12名基因携带者分析发现，有8人（67%）患有克隆性造血相关突变，这一比例远高于正常发病率。而在他们的21名非携带者亲属中，只有2名有克隆性造血相关突变，这是正常的发病率。最后，通过对另外3个家庭的6名突变携带者研究验证了这一机制。总体来说，该研究发现了与端粒变长相关的突变赋予了家族性克隆性造血综合征的易感性，该综合征与一系列良性和恶性实体肿瘤有关。同时，该发现也为进一步降低突变携带者的肿瘤风险，以及提供更有效的干预、治疗措施提供了新的机遇。Emily A. DeBoy和Michael G. Tassia为本文的共同第一作者，约翰·霍普金斯大学医学院的Mary Armanios教授为通讯作者。制版人：十一