text: 心脏骤停后苏醒时间和自证预言
  在心脏骤停复苏后，因神经系统预后不良(WLST-N) 而停止维持生命的治疗很常见，并且可能使来自模型的观察数据结果产生偏倚。我们比较了几种结果预测方法，目的是确定量化和减少这种偏倚。回顾性观察性队列研究。两个学术医疗中心(“UPMC”和“阿拉巴马大学伯明翰”[UAB])。患者:从心脏骤停中复苏的昏迷成人。无。作为潜在的预测因素，我们考虑了到达医院后早期可用的临床、实验室、影像和定量脑电图数据。我们对患者进行了随访，直至死亡、出院或从昏迷中苏醒。我们使用Cox回归和五重交叉验证来预测UPMC患者的苏醒时间，然后在UAB患者中对模型进行外部验证。考虑到随后苏醒的可能性未知，该模型在WLST-N后对患者进行了审查。接下来，我们开发了一个预测苏醒的logistic模型，将WLST-N后未能苏醒视为真实观察到的结果，并开发了一个预测WLST-N的单独logistic模型。我们对单个患者的苏醒Cox和logistic预测进行了缩放和居中，以允许直接比较，然后探索了WLST-N各概率组之间的预测差异。总体上，纳入了1，254名患者，其中29%已苏醒。Cox模型表现良好(UPMC检验集中曲线下的平均面积为0.93，外部验证中为0.83)。对于WLST-N风险较高的患者，苏醒的Logistic预测在系统上比基于Cox的预测更悲观，这表明当WLST-N后未能苏醒时被视为基本事实结局。与传统的二元结局预测相比，WLST-N之后的结果可能会减少偏倚和自证预言的可能性。心脏骤停；脑电图；机器学习；结果；预测每年有超过125，000美国人在心脏骤停复苏后住院。大多数人最初处于昏迷状态，其中近70%死于医院。区分患者谁将从那些不可恢复的脑损伤中醒来是神经病学预测的一个焦点。从昏迷中醒来是恢复的关键步骤，在最初复苏后的许多天内可能不会出现。大多数非幸存者在因神经系统预后不良(WLST-N) 而停止维持生命治疗后死亡，这种情况通常发生在观察到苏醒之前。尽管积极治疗的早期局限性与一些患者的偏好一致，但许多接受早期WLST-N治疗的患者可能具有未被识别的恢复潜力。大多数预后模型的目标是根据患者的临床特征预测个体患者的康复情况。使用现有数据对模型进行培训，目的是为未来的临床护理提供信息。数据中的结果不仅受临床特征的影响，还受治疗决定的影响。WLST-N几乎总是导致死亡，无论受影响患者的特征如何，这种关系都成立。因此，学习导致 WLST-N 的临床因素来预测不良结果，而不管这些因素与结果之间的真正因果关系如何。当有偏倚的模型预测导致临床医生重复过去可能有缺陷的治疗决定时，使用这些模型的来指导临床护理可能会自证预言。机器学习(ML)可能通过提供比其他可能方式更准确和/或更及时的结果预测来改善骤停后的预测。像使用观察数据训练的其他方法一样，ML易受自我实现预言的影响。先前使用ML分析心脏骤停后脑电图的研究已有初步结果，但仅将常规可用的临床数据子集视为候选特征。我们在此之前工作的基础上，考虑了定量脑电图(qEEG)特征和更广泛的临床特征。重要的是，我们重新审视了将恢复预测为二元结果的标准方法。相反，我们使用了一种生存方法来预测苏醒的时间。我们假设，对于WLST-N高风险患者，生存回归会比Logistic回归的患者水平预测更积极。如果得到证实，这种方法可用于检测和降低自我实现预测的风险。我们对2010年9月至2019年9月期间心脏骤停后在两个医疗中心 (UPMC长老会医院和阿拉巴马大学伯明翰[UAB]医院)住院的昏迷患者进行了回顾性、观察队列研究，这些患者接受了至少6小时的连续脑电图描记。我们排除了在就诊时或开始脑电图检查后 6 小时内清醒的患者、因神经或创伤因而停搏以及在停搏后超过 24 小时开始脑电图检查的患者。匹兹堡大学人类研究保护办公室(HRPO)于2019年11月3日批准了本研究(研究19020205)。所有研究程序均按照HRPO的伦理标准和1975年的赫尔辛基宣言进行。我们遵循了个体预后或诊断陈述的多变量预测模型透明报告的报告要求。我们之前描述了两个参与点的逮捕后护理系统。简而言之，在两个医疗中心，患者都由专门的医生团队护理。标准护理包括目标导向的早期复苏、到达医院时及之后每天的神经系统检查、将体温主动控制在33°C或36°C、初始脑CT、早期冠状动脉造影以及符合美国心脏协会和欧洲复苏委员会在研究期间现行指南的神经系统预测。两个机构的昏迷的骤停后患者都接受了连续的脑电图监测，快速苏醒的病例除外；由于先前的预先指示而导致的护理限制；难治性多系统器官衰竭；或初始 CT 上无法存活的原发性缺氧性脑损伤，定义为灰白色分化丧失(灰白色物质衰减比< 1.10)伴有脑沟和/或基底池消失。我们使用了每个中心现有队列中的所有可用数据，因此没有执行先验样本量计算或功效分析。我们考虑了到达医院时(或因院内停搏而恢复自然循环时)直至脑电图开始后6小时可用的临床协变量。两个中心都保留了前瞻性登记册，从中我们提取了基线临床和人口统计学信息，包括年龄、性别、表现节律和停搏位置。在UPMC，我们还记录了停搏病因，在本分析中，我们将其简化为确认的心脏与非心脏病因。我们回顾了目前的脑部 CT 以计算基底神经节水平的灰白比，并确定是否存在脑沟和基底池消失。我们使用无反应性分量表的完整轮廓和单独编码的个别脑干反射的存在与否，对初始神经系统检查结果进行了汇总。在UPMC，我们从电子健康记录中提取了从到达(或因住院逮捕而逮捕)到脑电图开始后6小时的用药详情和实验室值。由此，我们计算了脑电图开始前和脑电图期间两个时期(住院或停搏)静脉注射药物的累积剂量，包括给予至少5%患者的药物。我们确定了至少50%患者获得的实验室检测结果的最高和最低值。计算了序贯器官衰竭评估分量表和匹兹堡心脏骤停后类别。总体上，这产生了146个描述初始骤停后临床状态的预测因子。我们在前6个小时内完成了qEEG特征的监控。使用22个镀金杯电极以256Hz 的频率记录脑电图，这些电极应用于标准的10-20国际电极放置位置系统。使用 Persyst Version 13（Persyst Development Co., Prescott, AZ）在单个电极上以1 Hz的频率生成超过5,000个标准和自定义 qEEG 特征。我们之前发现，qEEG每小时汇总优化了计算效率，且信息损失最小。因此，我们每小时生成一次每个qEEG的汇总，包括最大值、最小值、平均值、中位值、第25个百分位、第75百分位值、sd和总和，得出每个患者289，680个qEEG特征。主要结局是苏醒，定义为遵循口头命令。经过培训的医疗人员至少每天对患者进行一次评估，直至患者死亡、苏醒或出院。我们记录了醒来的时间，并以小时为单位计算了从昏倒到醒来的时间。次要结局为WLST-N。在UPMC，近因死因被前瞻性地记录为以下相互排斥的类别之一：WLST-N、因非神经系统原因（例如，预先存在的预先指示）而停止维持生命的治疗、脑死亡、再次住院或因多系统器官衰竭死亡。使用R版本4.0.1进行分析。总结了基线特征和结果。使用 missForest 包来执行10个缺失数据的随机插补（< 0.1% 的总数据元素，> 1% 中没有变量缺失），然后使用glmnet建立Cox回归模型来预测苏醒时间(图1)。我们审查了WLST-N后死亡的观察结果。首先，评估单个中心(UPMC)内的模型性能。为此，我们将队列随机分为五组进行培训和测试。在每个训练集中使用嵌套交叉验证来调整收缩变量(lambda) 以最大化交叉验证的预测对数部分似然，然后评估测试集在 lambda 上的性能，以最小化交叉验证错误。在测试集中预测了个体患者的危险，并将其用作预测苏醒的分类器。使用连续四分位数的C指数和成对对数秩p值评估了测试集模型拟合。计算接收器工作曲线(AUROC)下的折叠特定区域，然后总结了总体测试集性能。接下来，我们进行了外部验证，使用所有UPMC患者对模型进行训练(“完整的UPMC数据Cox模型”)，并使用所有UAB患者进行测试(“外部验证模型”)。再次评估测试集的性能。使用十分位数校准图检查了测试集预测的校准。作为次要分析，为尽管提供了最大的医疗支持（脑死亡或再次逮捕）和重复建模程序仍死去的患者分配了任意长的观察时间。这样做的动机是，在这些情况下在这些情况下，理论上可以确定地知道基本事实结果，即长时间观察也无法唤醒。接下来，评估了生存分析对缓解自我实现的预言的潜在作用。在UPMC队列中重复训练和测试程序，使用LASSO逻辑回归预测觉醒作为二元结果，确定测试集中的个人预测结果概率，并将测试集结果汇总。重复训练和测试程序以开发一个单独的模型来预测 WLST-N。对于每名患者，我们对逻辑回归产生的结果估计值进行了缩放和居中处理，以创建标准化的预测分数，并再次使用十位数校准图评估了校准。我们利用线性回归探讨了不同WLST-N概率的生存和逻辑标准化预测分数之间的差异。相在WLST-N最有可能发生的情况下，与生存回归（从病人观察到WLST-N，然后剔除该病人未来苏醒的可能性）相比，Logistic回归（将观察到的结果视为"基本事实"）预计会过于悲观，因为WLST-N可能导致本来会苏醒的病人死亡。最后，我们预测了个体患者的中位苏醒时间。我们使用Cox回归的检验集风险估计，使用来自高斯核的观察权重构建条件Kaplan-Meier生存估计。使用这种方法，任何单个病人的生存曲线都是由类似病人的加权组合构建。得出了量化预测，并对照实际的苏醒时间检查了校准。总的来说，有2389名患者在UPMC接受了心脏骤停后的治疗，其中1002人（42%）被纳入，252人在UAB接受治疗，其中166人（66%）被纳入。中位年龄为 59 岁（四分位数间距[IQR] 48-69 岁），440 名(38%) 为女性，大多数在 UPMC 接受治疗的患者为白人，而大多数在 UAB 接受治疗的患者为黑人或非裔美国人（表 1）。总体上，29%的人从昏迷中醒来，中位时间为46(IQR 33-88)和65小时(IQR46-123小时)分别在UPMC和UAB被捕后。脑电图是在心脏骤停后中位数9.5小时（IQR 7.6-12.0小时）开始的。在不同的训练集中，生存模型选择了基本一致的特征集(图2)，尽管由于相关的脑电图预测因子(例如，空间相邻电极)之间存在着预期的微小差异。LASSO选择的特征包括已知可预测结果的临床协变量(初始可电击节律、心脏骤停病因、表现良好的神经系统检查)；矢状窦旁抑制率；δ带节律性；振幅整合脑电图；正面α波段功率；和癫痫样发作负担放电。这些模型均经过良好校准(所有对数秩p值<10-5；C指数0.72–0.78，所有p值< 0.001与自举空值相比)。UPMC测试集的平均AUROC为0.93，UAB测试集为0.83（图3）。使用任意长的观察时间对尽管获得最大支持仍死亡的患者进行训练的模型表现相似(数据未显示)。在训练用于预测苏醒的logistic模型中，平均AUROC为0.93；在训练用于预测WLST-N的logistic模型中，平均AUROC为0.81，两个模型的预测均经过良好的校准。预测从逻辑回归中苏醒的标准化评分比来自WLST-N的患者低风险的Cox回归评分更乐观（图4）。相反，对于WLST-N高风险患者，则为logistic回归比Cox回归更悲观。换句话说，当WLST-N比较常见时，对暴露于WLST-N的患者的结果进行审查(而不是将WLST-N后未能苏醒视为真实结果)系统地导致了更有利的结果预测。估计这种效应大小的线性回归显示截距为–0.015(p = 0.020)，斜率为0.033 (p = 0.006)。预测觉醒时间的表现并不明显。预测生存时间中位数与实际生存时间密切相关（P < 0.0001），但只能解释实际生存时间变化的21%。预测经过了良好的校准(斜率= 1.13，p值与1.0的空值对比不显著；截距的p值也不显著)。个别患者的IQR很宽泛(平均8.5 [sd 5.2] d)，包含了64%的观察到的苏醒时间。考虑到苏醒延迟超过72小时作为一个二元结果，预测的敏感度为64%（95%CI 52-72%），特异度为72%（95%CI 65-78%）。当使用二元结局模型预测心脏骤停后从昏迷中醒来时，我们确定了出现自我实现预言的风险。自我实现预言的威胁在医学中无处不在。WLST-N广泛存在，在危重病中几乎无一例外地导致死亡。使用发生WLST-N的观察数据集训练的常规模型学会复制过去的临床决策。促使临床医生或家属选择WLST-N的因素与不良结局相关，无论这种关系在没有WLST-N的情况下是否成立。只要这可以为未来的护理提供信息，无论是直接作为决策支持工具，还是仅仅通过加强临床医生先前的信念，这些虚假的相关性将长期存在，甚至随着时间而放大。目前在观察数据分析中最大程度减少自我实现预言的方法是缺乏的。看起来，即使在那些不需要心肺复苏术的患者中，“不可再支持”医嘱等微小限制也能独立预测较差的医院生存率，这些因素在可用的数据集内被一致纳入。选择提高护理强度(肾脏替代治疗、第二次血管加压药等。)难以控制它们何时不会发生。尽管像因果推理这样的方法旨在统计上解释这些和其他的偏差来源, 不可能完全重建与事实相反的患者结果。排除在任何时间点或逮捕后早期暴露于WLST-N的患者会限制可推广性，因此也不是一个理想的解决方案。越来越多的预测研究发表在禁止使用或很少使用WLST氮的地区。这些数据在国际上推广的范围是不确定的。此外，除WLST-N外的治疗决定会影响结果。例如，将持续无意识和复杂医疗需求的患者出院交由家人护理，仍可能导致可避免的死亡。存活分析允许模型从可变化的患者观察持续时间中学习，同时将WLST-N后的恢复潜力视为未知，在可量化的治疗决策阻止观察基本事实结果的情况下提供了理论优势。使用许多ML分类工具(包括随机森林)实现了事件发生时间预测,天真的贝叶斯,和k最近的邻居.我们使用LASSO回归，因为特征选择和简约模型有助于整体可解释性和临床可接受性。我们将结果与更传统的二进制分类进行比较，以探索WLST-N可能引入偏差的程度。与至少一些暴露于WLST-N的患者可能会继续苏醒的假设一致，我们发现逻辑回归导致WLST-N高风险患者中更悲观的结果预测(Fig。4).这突显了在有偏见的建模方法导致悲观结果估计的情况下，自我实现预言的潜在风险。我们还证明了骤停后疾病的早期标志物(尤其是qEEG)预测苏醒的能力。我们纳入了广泛的缺氧缺血性脑损伤严重程度的传统预测因素，以及休克、肝肾功能障碍、镇静剂和镇痛剂输注的标记物和可能延迟苏醒的护理过程，无论脑损伤严重程度如何。值得注意的是，实际上在每个训练集中选择的所有预测因子和混合UPMC模型(图2)以qEEG为基础，即使平均在2-3天后出现苏醒，模型仍表现良好。不出所料，较高的振幅(振幅整合脑电图[aEEG]，峰值包络)和相反较低的抑制率是苏醒的强预测因素。心脏骤停后，除其他机制外，突发抑制可能由原发性和继发性脑损伤引起的神经元能量衰竭、抑制性皮质中间神经元的选择性易损性和去分化引起。初始脑电图上的连续皮质背景提示缺乏这些过程，尽管早期昏迷，但仍有利于恢复。轻度缺血会降低突触前传递，尤其是在低氧敏感的α生成皮质层IV和V中。在镇静或麻醉状态下，α能量的前移需要丘脑皮层的连接。因此，保留的额叶α能量提示皮质和皮质下网络的功能都是完整的.aEEG追踪中的棘波计数和sd可能反映了癫痫样活动和阵发性高振幅活动，如具有相同猝发的猝发抑制，两者均与苏醒呈负相关。低δ范围(< 0.5Hz)和较高范围内的节律性分别是广义抑制和更连续的皮质背景活动的直接量度。我们的分析有重要的局限性。在临床研究中对逮捕后患者的结果进行操作是复杂的，从昏迷中醒来是一个粗略的衡量标准。我们专注于苏醒，因为它定义明确，是恢复的必要的第一步，对随后的WLST-N有很强的保护作用,并且每天至少在所有包括的患者中进行评估。然而，苏醒忽视了恢复的关键领域，包括生存、功能和健康相关的生活质量，所有这些都随着时间的推移而变化。长期功能(如改良Rankin量表评分6分)可能具有更大的临床相关性，但存在局限性，包括失访。较长期的出院也受到获得急性后康复、社会支持和其他因素的机会和质量的影响，这些因素可能是无法测量的混杂因素。基于我们的研究目的，我们接受唤醒作为一种结果的局限性，以避免用这些未测量的混杂因素掩盖自我实现预言的潜在特征。关于候选预测因子的选择，我们特别关注早期临床信息。因此，我们没有考虑在逮捕后护理期间获得的全部数据。与我们的纳入标准一起，这确保了在苏醒或考虑WLST-N之前确定了所有预测因子。脑电图和其他因素的预后价值随着时间的推移而变化，并且我们没有考虑不良结局的特定标志物，包括72小时时的体感诱发电位或瞳孔光反射。我们纳入了脑电图开始后6小时内的数据，而不是停搏后固定窗口内的数据，以减少临床脑电图采集的可变时间点的缺失数据的影响。由于脑电图在停搏后的前24小时内动态演变，这可能增加了我们qEEG预测指标的非信息可变性。总的来说，这些决策可能降低了模型的性能。我们结果的其他方面也限制了我们发现的即时临床适用性。我们的外部UAB检验集中的辨别能力低于内部观察到的，这突出了医院治疗影响模型结果的可能性和更广泛的外部验证的必要性。尚不清楚是什么具体因素导致了这种差异。尽管患者危险估计值作为最终苏醒的预测因子非常有用，但核加权生存期曲线并未得出临床上有用的苏醒时间估计值。尽管校准良好，但精度较差，智商(iqr)较宽。这可能是由于未测量的患者间变异性来源或样本量有限。我们数据中的中度失衡(仅29%的患者苏醒)可能导致对歧视的过度乐观估计，因为即使是成形不良的模型也可能学会预测更可能的结果类别。最后，尽管比较来自logist和存活模型的估计提供了间接证据由于WLST-N引入了潜在的偏倚，这一点不能得到明确的证实。此外，尽管生存分析可能是对自我实现绩效风险的显著改进，但在违反阳性假设的情况下，它仍然容易出现错误估计。换句话说，在系统地经历WLST-N的情况下，模型预测可能不可靠。心脏骤停复苏后的神经系统预后具有挑战性。尽管 ML 方法很强大，但它们可能会在方法论严谨的外表下混淆 WLST-N引入的偏差。仅仅因为担心偏见而选择不研究现有数据集是不现实的，会阻碍科学进步。我们提供了一种依靠现有工具并具有理论优势的替代方案。我们在传统的二元结果预测中发现的潜在偏差，突出表明需要不断发展严格的方法来检测和消除神经预测和算法预测中自我实现预言的风险。原文链接https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36752628/版权申明：本文为中南大学湘雅医院重症医学科，如需转载请注明出处。主管部门：中南大学湘雅医院重症医学科合作部门：国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）      湖南省重症医学临床医学研究中心       湖南省心脏健康中心翻译：彭米林 段晶晶编辑：刘姿岑校对：马新华审核：张丽娜 赵双平