text: 如何筛选先导化合物？ChemAIRS提供的SA Score可以辅助更好的抉择
  目前在药物研发过程中，高通量筛选（High Throughput Screening，HTS）是一种实验室内对大量化合物进行生物活性的筛选方法，但其缺点是成本较高，需要进行大量实验操作和使用设备。相较之下，虚拟筛选（Virtual Screening）则是通过计算机模拟和预测的方法，在大量化合物数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，通常涉及计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）技术，如分子对接、药物性质预测、药物相互作用预测等。虚拟筛选能够大大加速药物研发过程，减少实验成本和时间。虚拟筛选在药物研发领域已经被广泛应用（目前市场上已经出现了很多用于虚拟筛选的工具，比如Maestro、Glide， ROCS、 ROCS等），然而其预测结果仍需要在实验中进行验证。但是可以确认的是，无论如何获得先导化合物，评估候选先导化合物的合成难度很重要，特别是当经过虚拟筛选出成千上万个分子，甚至更多数量时，其可合成性评估显得尤为重要。由于经验丰富的化学家评估SA Score需要耗费大量时间且具有较强主观性，因此目前市场上也相继涌现了一些药物分子可合成性打分的工具，这些工具通常基于如下的规则和指标来评估SA Score：1. 基于片段频率和结构复杂性的模型[1]；2. 基于深度学习神经网络的纯数据驱动模型，通过确保所有反应的产物SA得分高于反应物SA得分来对反应数据库进行训练[2]；3. 通过由经验丰富的化学家拟合分数的定量构效关系（QSAR）模型[3]。相比传统的化学家经验判断方法，这些工具可以更加快速和定量地分析化合物的合成特征与难易程度，从而提高化合物发现和开发的效率（相关的具体内容可参见原文献）。但是上述这些模型都存在一定的局限性，因为对于给定的一个候选先导化合物，其SA分数并不是一个恒定值，随着市场上更多商业可用的起始原料以及新合成方法的发现，SA分数会随之降低或者改变。ChemAIRS结合路线逆合成设计优势，整合大量的文献数据、商业可购买的起始原料数据和企业自身数据（ELN数据和BB数据），快速用于先导化合物的路线设计，并结合设计出来的路线，帮助用户对批量候选先导化合物给出合理的SA Score。智化团队从默克公司团队发表的用于评估可合成性的分子测试集中[3]选出1775个分子进行路线搜索，并记录搜索时间。结果显示，85%的分子可以在10秒内搜索到用于评分要求的路线，而95%的分子可以在15秒内搜索到用于评分要求的路线，这样的速度已经大大满足了批量分子可行性打分的要求。同样我们也对ChemAIRS的评分结果与默克专家评分结果进行拟合，如图一，统计结果显示：1352个分子的ChemAIRS打分和专家打分之间的差异在1以内（蓝线内），占所有分子的85%，320个分子的AI和专家得分之间的差异在1~2以内（蓝线和红线之间），占所有分子的12%。对于两者评分相差比较大的分子，我们分析发现，这些分子可以往往可以很容易通过一些特定的方法来合成，一些复杂分子可以参考很多类似的文献进而容易合成出来，甚至可以通过商业可得的分子砌块来进行合成，总之，随着化学工业的发展，分子合成方法的多样性和商业构建块的可用性，会使得相关分子的SA得分降低。这里也展示了文章中关于这1775个分子的测试结果[3]，来进行对比。图二是用RDKit对这批分子的打分结果，RDKit工具采用Peter算法模型，主要基于对化学结构特征的评估，更关注分子本身的复杂性，而不考虑起始原料。统计结果显示：668个分子的工具打分和专家打分之间的差异在1以内（蓝线内），占所有分子的38%，992个分子的AI得分和专家得分之间的差异在1~2以内（蓝线和红线之间），占所有分子的56%。相比图一而言，结果有比较明显的偏差（为了便于比较，这里对RDKit的数值除以2，小于1的数值取值为1加上随机值，再进行拟合对比）。图三是用Coley算法模型对这批分子的打分结果。统计结果显示：716个分子的工具打分和专家得分之间的差异在1以内（蓝线内），占所有分子的40%，854个分子的AI和专家得分之间的差异在1~2以内（蓝线和红线之间），占所有分子的48%，两者之间依然有较大的偏差。不难看出，ChemAIRS在对大批量的分子打分的结果，会更加贴近专家打分，主要的原因是ChemAIRS以合成该化合物的预测路线为基础，并考虑到可市售的起始原料和类似文献的报道，这也更加的贴近实际的分子合成需求，单一的考虑分子骨架的因素是远远不够，寻求以实验为基础的文献报道、ELN数据、市售中间体（包含企业内部BB数据库）可以为可合成性打分提供更加合理依据。新药研发各阶段存在的高风险与难度，整体成功率并不高。但随着技术进步，研发模式变革，成功率也在逐步提高。未来，率先实现faster和smarter的新药研发公司，将在市场上获得更大竞争优势。提高新药研发成功率是整个行业追求的目标，这需要不断投入创新与优化药物发现和临床前评价模式，采用更加准确可靠的筛选手段与模型，投入更充足的资源提高研发效率，这需要各方共同努力，加速医药行业的创新与变革。参考文献[1].Ertl, P et al,(2009),Estimation of synthetic accessibility score of drug-like molecules based on molecular complexity and fragment contributions.[2].C.W. Coley, (2018),SCScore: Synthetic Complexity Learned from a Reaction Corpus.[3].R.P. Sheridanet al, (2014),Modeling a Crowdsourced Definition of Molecular Complexity.关于智化：智化科技成立于2018年，是一家AI赋能化学的研发科技型公司，利用人工智能技术和化学大数据，研发出大幅度提高化学科研效率的工具，致力于打造化合物智能规划平台，以塑造化学的未来。在2022年被认定为“高新技术企业”，“技术先进型服务企业”。核心产品ChemAIRS通过多样化的合成策略来提升合成路线设计和预测其成功率。2021年，智化科技还在上海建立了自动化实验室(ChemAILab)，基于AI技术和大数据赋能的化学合成算法，结合机器人技术，将突破现有合成化学服务效率的瓶颈为行业提供更专业，更高效的化学合成服务。目前，智化科技已成功为多家国内外知名药企及CRO公司提供技术服务，在逆合成路线设计、可合成性评估、正向合成分子库及工艺路线优化等方向展开深度合作。本文转自智化科技，如需了解请联系bd@chemical.ai（想要了解ChemAIRS最新版本的更多功能，欢迎登录 https://chemical.ai/ ）