text: 与癌症等多种疾病相关，约10%的人类基因有这种变化
  ▎药明康德内容团队编辑每个人都携带基因的两个副本，每个基因副本（等位基因）分别来自父母双方。如果两个等位基因完全相同，那么个体就是该等位基因的纯合子，如果不同则为杂合子。以往的遗传学理论认为，当基因表达时，两个等位基因被平等转录是常见现象，相比之下，等位基因不平等转录较为罕见。但现在，这一观点受到了挑战。▲等位基因图示（图片来源：美国国家人类基因组研究院官网）近日发表在上的一项研究发现，细胞也会“偏心”——。这项研究由犹他大学（University of Utah）人类遗传学系的神经生物学家Christopher Gregg博士团队完成。研究人员利用一种数学分析模型，基于大量的RNA测序数据来揭示等位基因的表达模式。他们发现，，基因转录呈现出前文提到的RAE模式。作者认为，这些基因更有可能发生有害的突变，因此可以作为预测或诊断疾病的生物标志物。这项研究发表后引发了热议。加拿大麦吉尔大学（McGill University）的生物学家Brian Chen博士认为这项研究“非常有趣，这种研究方法真的很巧妙。”在受到学术界赞誉的同时，这些发现也引发了广泛的讨论，主要集中在RAE现象是否具有普遍性，及其背后的机制不明。不均衡的等位基因表达是一种已知、且相对罕见的遗传现象。然而，也有一些比较常见的例外情况，例如拥有两条X染色体的细胞在发育过程中使其中一条染色体失活，以控制X连锁基因的表达水平，这些基因在双倍表达水平下可能是有害的。科学家们已经发现了随机单等位基因表达的实例——即细胞只表达一个等位基因而抑制另一个等位基因的表达，但。图片来源：123RFChristopher Gregg博士怀疑，不均衡的等位基因活动恐怕比文献中提到的更为普遍。他的团队之前在小鼠的大脑和培养的细胞中发现了广泛的等位基因不平衡的证据。“有一些基因的两个等位基因是互相配合的，但在一些基因中两个等位基因是完全脱钩的。”Gregg博士解释道。为了将这些发现扩展到人体组织，Gregg博士的研究团队分析了来自基因型-组织表达（GTEx）联盟的大量RNAseq数据集，其中包括来自832名人类捐赠者的54个组织中15000多个基因的序列。从这个数据集中，研究人员计算了每个等位基因在各组织中的丰度。随后，他们比较了每个个体内不同组织中各个等位基因的相对表达水平，理论上讲，如果两个等位基因以双等位基因的方式表达，其整体的等位基因表达比率应该符合二项分布，而随机表达的等位基因则不符合。作为对照，。。图片来源：123RF通过gene ontology（GO）分析——即注释与一组基因相关的分子靶点和生物过程，研究人员发现，。另一方面，。研究人员还发现，双拷贝基因往往位于中心粒附近，表明它们不太可能发生重组，而RAE基因更有可能聚集在端粒的尖端附近。GO分析还显示，。研究人员表示，了解一个等位基因所处的位置以及为什么它比对应的等位基因表达水平更高，据此可以衍生出更准确的健康风险评估甚至是疾病诊断。不仅如此，。“如果是这样，一些细胞表达一种等位基因，其他细胞却表达另一种等位基因，那么它们实际上拥有不同的基因型。这着实令人震惊。”Gregg博士说道。图片来源：123RF对于这些发现，Brian Chen博士评论说，他认为一些基因比其他基因受到更严格的调控背后一定是有道理的，像这样的研究可能有助于科学家缩小潜在的候选致病基因名单，这些基因可能成为未来研究的目标。其他一些学者也认为这项研究具有转化的潜力。然而，并不是每个人都对这一研究信服，比如瑞典卡罗林斯卡研究所的遗传学家Rickard Sandberg教授便对这项研究的发现提出了不同的见解。他指出，到目前为止，“这不是建立在成熟的概念上，如基因组印记、X染色体失活、等位基因不平衡性表达或随机单等位基因表达，”。此外，在他看来，作者在论文中使用的数学模型是否合适也有待商榷，他推测这一模型可能会发现不相关的基因表达现象，而这些现象可以用细胞间的变异来解释，如细胞特异性的可变剪接。。对于这些质疑，Gregg博士承认，随机等位基因表达背后的机制目前仍是未知，但他坚持认为团队所采用的方法是正确的。。他补充解释说，因为RAE基因对突变的容忍度更高，并与疾病有关，研究团队的工作揭示了RAE和驱动人类个体差异的因素之间“重要的新联系”，这也是未来研究的目标。图片来源：123RF此外，Gregg博士提出，。，正如Gregg博士所说：“事实是，我们不知道RAE的原因，很可能不会有一个答案来解释所有的问题。”除了找出RAE的机制之外，Gregg博士希望继续研究人体组织中的这种现象及其与癌症等疾病的联系。他推测RAE很可能是一个生物标志物，用于衡量肿瘤的危险程度，或者随着我们年龄的增长，身体复制DNA的能力如何变化。作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Kravitz, Stephanie N et al. “Random allelic expression in the adult human body.” Cell reports vol. 42,1 (2023): 111945. doi:10.1016/j.celrep.2022.111945[2] Unbalanced Allele Expression Associated with Mutation, Disease，Retrieved Feb. 9th, 2023 from https://www.the-scientist.com/news-opinion/unbalanced-allele-expression-associated-with-mutation-disease-70933免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。点赞在看