text: 临床诊断Noonan综合征的患者，为什么应该进行基因检测 
  临床诊断Noonan综合征的患者，为什么应该进行基因检测
  Noonan综合征是一种先天遗传性疾病,为常染色体显性遗传病,但基因型不同，临床表现度不一。男女均可发病,可散发,也可有家族史。其主要特征包括特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心脏病等。近年随着分子生物诊断水平的提高,对其病因有了更全面的认识,但仍有约30%的患者未能明确基因诊断。
  1、Noonan综合症的研究历史
  1962年,儿科心血管医师Jacqueline Noonan首次描述了9例相似病例,患者具有特殊面容、矮身材、胸廓畸形和肺动脉狭窄。于1968年加上1例新发患者,发表成文并命名为Noonan综合征。1994年,Jarrfieson通过对一个丹麦NS家族的连锁分析,首次将Ns相关基因定位于12q22一qter,并命名为NSI。2001年,Tartaglia等首次确定Noonan综合症患者NSl关键区域上11型非受体蛋白酪氨酸磷酸化酶基因（PTPN11）错义突变,并在小鼠模型上证实,其在心脏瓣膜的胚胎发育过程中起关键作用，所以肺动脉狭 窄是Noonan综合症患者突出的临床特征。同时此酶参与调控生长激素(GH)、胰岛素样 生长因子(IGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)等的信号传导,从而导致NS 患儿生长迟缓和骨骼异常等多种临床表现。但是Noonan综合症远远没有这么简单，自2006年起,先后 在非PTPN11突变所致的Ns患者中又发现了另外6个致病基因:KRAS、NRAS、SOSl、RAFl、BRAF和SHOC2。但是在所有基因型中,以PTPN11最常见,约占50%。
  2临床表现
  Noonan综合症患者临床表型非常复杂,累及多个系统,而且在做出临床诊断后，仍需进行智力、视力、听力、生长发育及心脏等多系统的评估,及时予以智力引导,GH治疗、先天性心脏病的外科手术等相应的治疗。
  （1）特殊外貌：NS患者的面容特征在婴儿期和儿童早中期最为突出,随年龄增加,表现会越来越轻,越来越不典型,因此掌握不同年龄段的外貌特征，对临床上识别可疑病例非常重要。
  首先来看新生儿期：患儿头颅特征表现为头围大,脸小,前额高, 太阳穴处缩窄,头发纤细;眼部特征:眼距增宽伴突眼,内眦赘皮,上睑下垂,睑裂水平或下斜; 短鼻, 鼻梁低平,鼻尖饱满; 耳位低, 耳轮呈椭圆形, 常伴后旋和增厚(可达90%);人中深, 上唇饱满, 腭弓高(>55%), 小下颌(33%一43%); 颈短、皮肤松弛、后发际低。还可伴手足水肿等。
  此后进入儿童至青春期：患儿至儿童中后期, 至青春期, 脸型呈倒三角形, 头发卷曲,突眼减轻, 鼻根变窄, 鼻梁薄, 脖子增长, 颈蹼明显或斜方肌突出,胸部畸形(以鸡胸最常见,漏斗胸次之)和肘外翻较前明显，并可伴有乳距增宽。
  当到了成人期：患者成人面容特征不明显,皮肤显得薄而透明,前发际较高,鼻唇沟较同龄人更深, 仅少数成人还保留上睑下垂、眼距宽、耳位低、耳轮后旋/增厚和颈蹼。
  （2）脊柱和四肢：患者脊柱侧弯的报道占10%一15%。出现脊柱异常包括驼背、脊柱裂、椎骨/肋骨异常、膝外翻的报道比较少见。出现马蹄内翻足占10%~15%, 尺桡骨结合变形约占2%, 颈椎融合约占2%, 关节过伸较常见。
  （3）心血管系统：Noonan综合症患者合并先天性心脏病的综合征中为第2常见,仅次于21-三体综合征。超过80%Noonan综合症的患者伴有心血管系统异常。肺动脉狭 窄是最常见的表现, 其中25%~35%伴有瓣膜发育异常。孤立或伴发房间隔缺损也较常见。
  在Noonan综合症群体中肥厚型心脏病的发生率为20%,严重程度个体差异较大,起病可以在婴儿期或婴儿期之后,病情轻者可以逐渐自愈,重者可呈快速进展甚至致死。由PTPN11错意突变所导致的Ns患者相比其他基因型更常见肺动脉狭窄和房间隔缺损, 而较少出现肥厚型心脏病。左房室系统梗阻性病变可在成人期才出现,肺动脉瓣手术后的患者可出现肺动脉瓣闭锁不全和右心室功能不全。所以对Noonan综合症患者的基因型诊断以及终身随访非常重要。
  （4）体格生长：50%~70%的Noonan患者伴有矮身材,但也有身高正常的。患儿出生体格大多是正常的,出生后逐渐出现衰减性生长, 可降至第3百分位以下。骨龄平均落后2年。其中PTPN11突变的Ns患者矮身材发生率显著高于无此突变的患者,而SOSl突变的患者矮身材发生率较低。其原因考虑血IGF一1水平在PTPN11突变者显著低于无此突变的患者。
  （5）其他内分泌和自身免疫性疾病: 患儿的青春发育常常延迟,男童发育年龄为13.5~14.5岁,女童为13.0~14.0岁。青春期的进程多较快,常在2年以 内，没有显著的生长加速期。Noonan患者甲状腺自身抗体阳性比较常见,但甲状腺功能减低的发 病率较正常人群无显著增高。可伴自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、乳糜泻等,但发病率尚不清楚。
  （6）泌尿生殖系统：患者肾脏异常发生率为10%-11%，如孤立肾、肾盂扩张、重复肾等。男童隐睾的发生率可达80%, 常需接受睾丸固定术。女性生育在NS患者报道较少。
  （7） 血液系统和肿瘤：患者异常出血的发生率为30%~65%,症状多数较轻,如皮肤瘀斑、鼻衄、月经过多,但患者如需手术则注意出血的风险。实验室检查可有凝血因子的缺乏、血小板减少或功能减低,凝血酶原时间延长等。
  约50%患者可伴有脾大，同时伴肝大。部分患者的肝脾大可由骨髓增殖性疾病(MPD)所致, MPD表现为白细胞增多、伴单核细胞增多、血小板减少和肝脾大。Noonan婴儿有MPD的报道,预后大多较好,大多数在出生后数月内较稳定,不需特殊治疗,1岁左右好转,但也有进展为白血病的报道。 目前已知体细胞PTPN11和KRAS突变和肿瘤发生有关, 因此矮身材患者接受生长激素治疗时，明确基因型对药物的用量有指导作用，但迄今尚未有Noonan人群肿瘤发生率高于正常人群的证据。
  （8）神经行为和认知功能：患者可有语言、运动发育迟缓, 还可有学习障碍、视力和听力障碍、肌力低下、反复抽搐等。大多数Noonan患者智商(IQ)较无患病的家庭成员，平均低10分左右。但是SOSl基因突变和某些类型的PTPN11突变患者智力可以正常。
  （9）胃肠道和喂养问题：大部分NS婴儿有喂养困难（约75%）, 比如：吸吮力差伴反复呕吐(约38%), 甚至有24%的患者需要保留胃管喂养超过2周。对喂养困难的患儿的研究发现,患者胃肠运动发育落后,食管反流常见,还有少量肠旋转不良的报道。
  （10）口腔及牙齿 可有牙齿咬合不正(50%~67%),发音困难(72%)。还有发生下颌囊肿的报道,并与PTPNll和SOSl基因突变有关。
  3、诊断
  尽管近年基因诊断水平快速发展,但目前对Noonan的诊断大多数仍然依靠临床,最常用的诊断标准是荷兰学者Vander Burgt等于1994年提出的诊断标准：
  如患者面容特征典型,则只需达到2—6其中1条主要条件或2~6其中2条次要条件。如患者面容特征仅提示NS(次要条件1),则需达到2—6 其中2条主要条件或2—6其中3条次要条件。
  主要条件: (1) 典型的面容特征; (2) 肺动脉狭窄、肥厚型心肌病和/或Noonan典型的心电图改变（电轴左偏、左心前区导联R/S比值异常、伴病理性Q波）; (3) 身高<同性别同年龄的第3百分位; (4) 鸡胸或漏斗胸; (5) 一级亲属确诊NS; (6) 以下各条同时存在: 智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。
  次要条件：（1）面部特征提示NS；（2）其他心脏缺陷；（3）身高<同性别同年龄的第10百分位;（4）胸廓宽；（5）一级亲属拟诊NS；（6）存在以下各条其中之一: 智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。
  基因诊断建议：家族性和散发性的致病基因差别较大，PTPN11突变在家族性病例的阳性率几乎达到散发病例的2倍。鉴于PTPN11是最常见的致病基因，故此推荐作为一线检查。如PTPN11阴性则建议根据临床表现选择进一步检查的目标基因。如患者发育迟缓不明显，伴有心-面-皮肤综合症样的皮肤和毛发改变，如毛周角化症、头发稀疏、卷曲，眉毛稀疏和/或体格正常则考虑SOS1基因；如伴有显著的发育落后或认知障碍，则考虑KRAS基因；如患者毛发稀疏，纤细，生长缓慢，外胚层异常（如伴有明显色素沉着的鱼鳞病），鼻音过重，过度活跃等，则考虑SHOC2基因。基因诊断除了对患者的治疗有指导意义以外，对成年后可能出现的症状有预测价值。同时建议父母同时检查以评估子代再发风险。
  4.鉴别诊断： （1）Harskog综合症：相似点有面容和骨骼改变，如眼距增宽、睑裂下斜、矮身材等，但本病无心血管异常，是由FGDl基因突变所致的X连锁隐性遗传病。
  (2)LEOPARD 综合征:同样也由PTPNI1基因突变所致的常染色体显性遗传病, 临床亦有皮肤、骨骼和心脏等多系统受累, 但有其特殊的突变位点,如Y259C、T468M、A461T、G464A和Q510P, 近年认为LEOPARD综合征属于Noonan的一种变异型。
  (3)Costello综合征: 相似之处包括卷发、上睑下垂、睑裂下斜、肺动脉狭窄、肥厚型心肌病和鸡胸等, 但本病还可见皮肤松弛, 随年龄加深的皮肤色素, 面部和肛周的乳头状瘤, 脱发, 房性心动过速, 中度以上的智力落后等, 本病由HRAS基因突变所致。
  (4)CFC综合征:二者有相似的面容、矮身材、肺动脉狭窄、肥厚型心肌病和房间隔缺损等,但本病喂养困难严重, 伴有毛囊角化过度、头发稀疏、卷曲, 眉毛稀疏, 鱼鳞癣, 痕性红斑, 本病由MEKl或MEK2基因突变所致。
  (5)Turner综合征: 二者外貌特征有许多相似之处,但Noonan患者染色体正常,可资鉴别。
  鉴于Noonan与上述疾病在临床鉴别上有一定难度,近年建议用第二代测序的方法检测相关的基因,提高检出率。
  5．治疗：
  对Noonan综合症患者尚无特效治疗,以对症治疗为主。对于肺动脉狭窄较轻的病例，除定期随诊外，多不需特殊处理。如狭窄较严重，则需经皮球囊肺动脉瓣膜成形术,但对于瓣膜发育异常者效果不佳, 需行瓣膜切开术或移植。对肥厚型心肌病的患者,可先予药物控制 ,必要时采取手术解除流出道梗阻。重组人生长激素(rhGH)治疗可加快生长速度,但个体差异大,PTPN11突变者治疗反应低于无此突变的患者。安全性方面尚无特殊不良反应的报道。 对于青春发育延迟的患者,即男童超过14岁,女童超过13岁仍未出现第二性征者,在衡量适时发育和身高潜力后可考虑性激素诱导。
  综上所述,Noonan综合症发病率并不低,临床表现非常复杂,可累及多系统,Noonan综合症患者的临床症状与上述几种其他基因突变的疾病有很多相似之处，单独靠临床症状进行诊断容易漏诊、误诊。建议用第二代测序的方法检测相关的基因, 提高检出率。早期诊断, 及时予以相应对症治疗，有助改善预后，并且评估子代再发风险。