text: DEL技术的基石--分子砌块
  已认证帐号 DNA编码化合物库(DNA-Encoded Compound Library，简称DEL)技术是一种新兴的小分子药物筛选技术。
  与传统高通量筛选相比，DEL无论在化合物库容量、建库难度以及筛选耗时、耗费上都有巨大优势，已成为药物研发中获得先导化合物的一种重要手段。
  现代药物化学聚焦于如何发现与生物靶点有效结合的特异性配体。
  使用自动化仪器进行大规模的化合物活性筛选，是目前主流的苗头化合物发现手段。
  传统高通量筛选技术一方面受化合物库规模限制(最高只达百万级)，对某些靶点不能够进行有效筛选，例如蛋白-蛋白相互作用靶点，利用高通量筛选技术几乎没有什么成果;另一方面在实际筛选操作中，针对靶点需要对每个化合物逐一筛选，导致筛选的速度十分有限。
  在此背景下， DNA 编码化合物库 (DNA-Encoded Compound Library, DEL) 应运而生。
  DEL 的概念是由美国 Scripps 研究院的 Sydney Brenner 和 Richard Lerner 于 1992 年提出，是指结合 DNA 片段编码方法，利用组合化学技术短时间内合成的包含上亿分子的化合物库，可用于靶点筛选，大大提高筛选的范围和效率。
  Fig 1. DNA编码化合物库合成(上)与筛选方法(下) Fig 1. DNA编码化合物库合成(上)与筛选方法(下)
  随着近二十多年的发展， DEL 已经走出学术实验室，被大型制药公司广泛应用于新药研发项目中。
  2017 年 GSK 开发出可溶性环氧水解酶 (sEH) 抑制剂 ，这也是第一个通过 DEL 技术发现并进入临床 I 期的化合物，用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 。
  另一个代表性的例子是 ，GSK 首创的 RIP1 激酶抑制剂，目前正在进行治疗银屑病、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的临床 II 期试验。
  GSK2982772 与最初 DEL 筛选获得的苗头化合物仅有几个原子的区别。
  这些例子无一不显示出 DEL 在发现具有良好性能的临床候选化合物方面的潜力，其在药物发现领域具有广阔前景。
  Fig 3. 组合化学技术 因此分子砌块是 DEL 技术的重中之重。
  常见的分子砌块有单-，双-，三-官能团化合物。
  在 DEL 合成里，单官能团分子砌块大多用作核心骨架的修饰物或线性化合物库的末端封顶化合物;双官能团分子砌块可作为连接子或在分叉点使用;而三官能团分子砌块则是非常有用的骨架分子，用于构建非线性的化合物库。
  Fig 4. 利用三到四个分子砌块合成的化合物可能的拓扑结构 很显然分子砌块官能团的数量越多则用处越广，但随着官能团的增加，分子砌块合成的难度增加，导致其数量急剧下降。
  以大型分子砌块供应品牌 Enamine 为例，适用于 DEL 且价格合理的单官能团分子砌块数量大概有超过 10 万个;而双官能团化合物的数量则下降至 2 万余个;三官能团化合物的数量更是急剧下降至 1,000 余个。
  分子砌块已经成为 DEL 技术发展的一大核心问题。
  另一方面 DEL 的合成需要一系列对 DNA 兼容的高转化率( 80% 转化率以上)化学反应类型。
  固相多肽合成是第一代 DEL 化学反应，其本质是利用羧酸类分子砌块跟胺类分子砌块在缩合剂的催化下合成酰胺键。
  还原胺化反应也是最常见的 DEL 反应类型，醛/酮类分子砌块与胺类分子砌块反应生成亚胺，再经过如硼氢化钠等还原剂的作用得到新的胺。
  Fig 5. 固相多肽合成 随着研究的深入，越来越多的反应类型被运用于 DEL 的合成，包括 Suzuki- Miyaura 反应，Knoevenagel 缩合，Mannich 反应，Aldol 反应和 Mitsunobu 反应等等。
  总的来说，目前兼容 DEL 合成的化学反应类型已经不少，但是适用的分子砌块却数量有限。
  往往一个反应已经能够兼容 DEL 合成，却没有足够的分子砌块来建立一个规模巨大的化合物库。
  01适用于DEL的分子砌块我们可以提供约 110 万分子砌块目录产品，这些化合物来自于多家大型分子砌块供应品牌，包括 Enamine ， Chemdiv ， Lifechemicals 等等。
  包含了常见的伯胺、仲胺、磺酰氯、硼酸、羧酸、炔、叠氮化物等化合物，让 DEL 合成不再因分子砌块的不足而受限。
  近来有研究表明，DEL 可与大环化合物结合起来，用于“难成药”靶点的筛选。
  例如苏黎世联邦理工学院的 Neri 教授与重庆大学李亦舟研究员合作，开发了一个大环 DNA 编码库，可以用于结合肿瘤坏死因子 (TNF) 等困难靶点。
  Fig 8. 大环苗头化合物 此外，很多天然产物含有独特的骨架结构，具备更广泛的生物活性。
  因此如果采用大环或天然产物作为骨架进行三维拼接，可能会有意想不到的惊喜产生。
  我们提供多种类型的天然产物库以及大环库，可以用于DEL的合成与研究。
  16,093种精选天然产物的集合，结构多样，遍布多种动植物与微生物;免费提供化合物结构SDF格式文件，均可提供化合物实体，是天然产物虚拟筛选的最佳工具。
  146种活性已知的大环化合物，可用于高通量、高内涵筛选，是研究抗菌、抗病毒、蛋白质-蛋白质相互作用的有力工具。