text: 肿瘤塑造“炎症微环境”
  代谢对TAMs极化的影响
  1.脂质的作用
  不过随着研究逐渐增加，目前已知 脂质的利用率远超脂肪酸氧化过程中脂肪酸分解部的利用率，并且是TAMs发挥抗原呈递作用的重要环节 。
  例如，内质网膜上的脂质可受到 肿瘤细胞 生产的β-糖基神经酰胺 的驱动诱导，进行组成和饱和程度上的重组，从而引起依赖于IRE1的非常规内质网应激反应。
  因此，对TAMs功能有显著影响的代谢适应依赖于脂质组成的改变，而不单纯将其作为能量来源。
  2.营养物质
  乳腺癌小鼠模型中，小分子抑制剂阻断谷氨酰胺代谢后，可增强巨噬细胞活化，抑制MDSC生成，从而降低肿瘤生长和转移。
  谷氨酰胺水解产生的α-酮戊二酸(αKG)可对巨噬细胞的M2样激活十分关键，可参与FAO过程，介导M2基因表观遗传重编程。
  3.在肿瘤模型和临床数据中可见，TAMs的代谢异质性和肿瘤预后之间存在相关性。
  例如，体外亚群中，促炎的MHCⅡhi TAMs亚群阻碍三羧酸 (TCA) 循环，而促修复的MHCⅡlo TAMs亚群则引起更多的氧化和糖酵解代谢。
  因此，乳酸支持MHCⅡlo TAMs亚群的氧化代谢，增加L-精氨酸代谢，并增强其T细胞抑制能力，同时降低MHCⅡhi TAMs的代谢活性。
  所以，针对不同TAMs亚群的代谢功能进行治疗或许是一种潜在的药物开发途径。
  肿瘤相关炎症
  肿瘤相关炎症可能由可溶性因子引发 ，包括:
  造血生长因子(如M-CSF、GM-CSF);
  这些因子是肿瘤基因在驱动突变的诱导下表达产生的，已知相关突变基因包括KRASG12D、p53、BRAFV600E和BRCA1等。
  肿瘤相关炎症的另一种机制涉及 损伤相关分子模式(DAMPs)的出现 ，其产生源于肿瘤细胞快速复制并凋亡、营养缺乏和缺氧，具有促炎激活作用。
  STING和AIM2信号识别肿瘤DNA、TLR3信号识别肿瘤RNA、NLRP3信号识别ATP，这三种途径可诱导促炎细胞因子和趋化因子生产，募集T细胞。
  在前期阶段，T细胞对肿瘤的免疫杀伤则在TME中产生第三级炎症介质。
  肿瘤相关炎症的产生因素(图源:参考1)
  IFN-Ⅰ可能来自病毒感染诱导，在CD8+ T细胞的募集和保留中同样起到重要作用，但可能被肿瘤劫持，引发肿瘤相关炎症和免疫抑制;
  Notch信号是M1样效应巨噬细胞分化的信号，也参与TRMs向TAMs分化的过程;
  PI3K则同时是效应免疫反应的调节因子和肿瘤相关炎症的介导因子。
  TAMs中促炎通路的激活可能同时导致抑制受体和配体的表达增加，从而有利于免疫抑制。
  作为TLR信号或肿瘤细胞吞噬作用的炎症激活响应，TAMs表达TIM3、TIM4、PD-1和PD-L1 检查点抑制剂 ，可抑制巨噬细胞吞噬、激活炎症小体、产生效应细胞因子的功能，并协同SIRP1α-CD47通路抑制肿瘤细胞吞噬信号。
  小鼠模型中可见:
  在感染的情况下，巨噬细胞中PD-1的表达抑制了脓毒症的先天炎症反应，并抑制了结核分枝杆菌的吞噬;
  结肠癌肿瘤进展过程中TAMs中PD-1的上调降低了其吞噬能力;
  因此，检查点抑制剂在TAMs的免疫抑制特性中发挥着积极的作用，但目前尚不清楚这些抑制介质在什么条件下，以及在TAMs的哪些亚群中表达和运作。
  TAMs、肿瘤免疫编辑与肿瘤相关炎症
  在这三个阶段中，免疫细胞、癌细胞和炎症之间存在复杂的串扰。
  肿瘤免疫编辑和肿瘤相关炎症(图源:参考2)
  巨噬细胞吞噬清除肿瘤细胞，同时呈现肿瘤相关抗原以激活抗肿瘤T细胞反应来消除癌细胞。
  平衡期: 若免疫系统未能完全消除肿瘤细胞，在免疫介导的压力下，肿瘤细胞将进行免疫编辑，导致进入平衡阶段。
  逃逸期: 肿瘤免疫编辑后期，将完全绕过抗原识别和抗肿瘤免疫反应机制，导致肿瘤逃逸。
  消除期中，TRMs占主导地位。
  已知至少有两个因素会破坏免疫系统和肿瘤之间的平衡，使肿瘤免疫进入逃逸期: 肿瘤免疫原性的降低 (通过免疫编辑)和 炎症性TME的产生 。
  基于以上，研究人员提出一种 TAMs介导的肿瘤炎症机制假说 :
  肿瘤免疫编辑过程中TAms的变化(图源:参考1)
  在这样的条件下，氧化磷脂激活炎症小体可以诱导对癌症的强大而持久的保护，并根除对标准检查点免疫疗法有耐药性的各种肿瘤。
  TAMs的促癌促炎作用可能类似巨噬细胞的生理作用，是由炎症消退的受损机制介导的。
  值得注意的是，LXR激活可以抑制多种小鼠肿瘤模型的癌症生长。
  因此，推测TAMs促炎和促分解机制的异质性和不协调的激活途径可能在促肿瘤性炎症中起核心作用。
  TAMs作为TME的重要组成，了解其作用机制有助于为实体瘤免疫细胞疗法在作用机制、持久性、PD-1耐药性等问题的改善上有所帮助。
  同时，TAMs的高度异质性或许是许多免疫细胞疗法在不同适应症之间存在较大疗效差异的原因。
  不过以现有的了解，想要在不损害健康的先天和适应性免疫细胞反应的前提下，对TAMs作用通路进行干预而剥离或利用其两面性，尚需进一步研究以突破挑战。