text: 不同透析模式对血液透析患者预后有何影响？
  来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：王楠，林洪丽作者单位：大连医科大学附属第一医院血液透析是目前我国最常用的肾脏替代治疗方式。但是由于中分子及蛋白结合毒素清除不充分，诱发或加重了各种透析相关并发症，并显著影响尿毒症患者生存质量及预后。文章从尿毒症毒素清除效力角度，针对心血管疾病、肾性贫血、慢性肾脏病-矿物质和骨异常、认知功能障碍、淀粉样变性等并发症以及残余肾功能的保护，分析和比较高通量血液透析、血液透析滤过、血液灌流等透析方式对血液透析患者预后的影响。中国透析病例信息登记系统显示，至2019年末我国约有63.2万例血液透析（hemodialysis，HD）患者。HD相关慢性并发症，如心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、肾性贫血、慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）、认知功能障碍（cognitive impairment，CI）、透析相关的淀粉样变性（dialysis related amyloidosis，DRA）等，及残余肾功能（residual renal function，RRF）状态均与患者生存质量密切相关，并导致年死亡率高达20%，是同年龄人群20~30倍。这可能与毒素清除不充分而不断积累有关，而尿毒症毒素包含了水溶性小分子毒素、中分子毒素及蛋白结合毒素。HD利用弥散和对流原理清除代谢废物、有害物质和过多水分，是终末肾脏病患者最常用的肾脏替代治疗方法。HD依靠选择透过性膜做为分离介质，故透析膜性能决定了透析治疗的效果。高通量HD透析器半透膜超滤系数≥20 mL/（h·mmHg），低通量<8 mL/（h·mmHg），中通量则介于之间。超滤系数主要影响中分子及蛋白结合毒素清除，如β微球蛋白（β-microglobulin，β-MG）清除率>20 mL/min为高通量HD，而清除率<10 mL/min则为低通量HD。尽管高通量HD可清除低分子甚至中分子毒素，但不能有效清除蛋白质结合毒素，如吲哚基硫酸盐（indolyl sulfate，IS）、对甲酚基硫酸盐（P-cresyl sulfate，pCS）等。因此，需要更高效清除中分子和蛋白质结合毒素的血液净化方式来改善患者生存质量、降低死亡率。血液透析滤过（hemodiafiltration，HDF）是HD和血液滤过的结合，可显著增加对流输送，在单位时间内比单独的HD或血液滤过清除更多中小分子物质，其超滤系数>20 mL/（mmHg·h·m）、β-MG筛分系数>0.6、有效对流输送>总加工血液20%。血液灌流（hemoperfusion，HP）是将血液从体内引到体外循环系统，通过灌流器中吸附剂与体内待清除的代谢产物、毒性物质以及药物间的吸附结合，达到清除这些物质的治疗方法。各种血液净化技术与中分子和蛋白结合毒素清除率从高到低的顺序为：HD+HP>HP>HDF>HD。CVD是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者主要死亡原因，约占全因死亡的50%，还引发住院增加、社会回归率低下。其发病机制与中分子和蛋白结合毒素的积累相关。蛋白结合毒素可导致心血管系统氧化应激、纤维化等损伤，进而导致心力衰竭、心律失常、冠心病。多数临床试验表明在改善患者生存方面高通量HD明显优于低通量HD。MPO研究表明高通量HD对低蛋白血症患者和糖尿病患者生存有利。有研究发现高通量HD与全因死亡和心血管死亡相对风险较低相关。荟萃分析亦证实高通量HD可降低约15%心血管死亡率。一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）发现HDF组患者β-MG、IS、pCS水平均显著降低[9]。DOPPS研究证实HDF能降低35%的死亡率。Maduell等亦发现HDF患者全因死亡率下降，并与中风风险及感染死亡率降低相关。Ok等认为在HDF置换量>17.4 L时，相比高通量HD，HDF组心血管事件发生率较低、生存率较高。现有研究表明至少在大剂量置换液治疗下，HDF能减低患者死亡率。此外，HDF还可增强透析中的血液动力学稳定性、改善透析系统生物相容性及减轻炎症。由此可见，HDF既能更大程度的清除尿毒症毒素，同时有可能更好地保护心脏。一项RCT发现，与高通量HD（死亡率31.82%）相比，HD联合HP（死亡率12.77%）在改善患者生活质量和存活率方面具有潜在的优势作用。我国于2018年开展了一项关于终末期肾病患者HD联合HP与单纯HD相比较的随机、开放、多中心试验正在进行中，期望其结果。肾脏促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成减少及红细胞寿命缩短是肾性贫血的主要原因。另一重要原因是微炎症反应。炎症可引起功能性缺铁与EPO反应性降低。如甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、C反应蛋白（Creactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等毒素积累可直接抑制红细胞成熟；同时体内中分子蛋白-转体基因（transthyretin，TTR）增加，可形成聚合形式而抑制转铁蛋白内吞作用和红细胞生成。因此，尽管给予适量重组人促红细胞生成素并补充铁剂，仍有50% HD患者持续存在贫血。DOPPS研究显示我国Hb<90 g/L的HD患者高达21%。贫血时氧分压降低，致心脏负荷增加，久之将导致左心室肥大，乃至全心扩大和心力衰竭，并降低患者生活质量，增加CVD与死亡风险。纠正贫血能提高心脏功能，改善心室重构，提高生活质量，进而改善预后。HDF可显著减轻炎症反应状态，有助于缓解HD患者炎症反应，提高贫血的治疗效果。一项RCT研究发现HDF可以增加多余聚合形式TTR的清除，增加转铁蛋白的内吞，促进红细胞生成。此外，一项RCT研究显示与单纯HD治疗相比，接受HD+HP治疗的患者对EPO需求量较低，血红蛋白水平较高，且生活质量和生存率显著提高。CKD-MBD是由CKD引起的全身矿物质和骨骼代谢紊乱，表现为血钙、血磷、PTH或维生素D代谢异常；骨转换、矿化、线性生长或强度异常；血管或其他软组织钙化。如果控制不佳最终会发展至骨质疏松、骨折、血管钙化，发生或加重心脑血管致死性疾病的风险，增加致死率。因此，早期防治很重要，包括饮食控制、药物治疗和充分透析等。其中充分透析尤其重要，应选择合理的透析模式以减少CKD-MBD的不良影响。Yamamoto等研究显示高通量HD可以有效清除PTH。一项前瞻性横断面研究显示高通量HD和HDF组患者治疗后FGF-23均显著低于治疗前，且HDF组FGF-23降低率更为显著。HP治疗的吸附作用有效清除患者体内中大分子毒素，目前国内外关于HP对CKD-MBD影响的研究较少，尚需要新的证据。CI指注意力、执行功能、学习和记忆、语言和知觉运动等一个或多个认知领域的功能受损。发病机制尚未明确，目前有血管损伤、神经退行性、“微生物-肠-脑轴”等假说。肾小球滤过率每下降10 mL/（min·1.73m），CI发病风险可增加11%，将降低CKD患者治疗依从性和自我管理，从而增加住院率和死亡率。已有研究发现HDF对CKD患者认知功能的改善优于HD。此外，37℃透析组患者在1年后出现脑白质损伤，而低于核心体温0.5℃透析组患者脑白质结构无明显改变，降低透析液温度可提高血流动力学稳定性，减少血液透析相关性脑损伤。荟萃分析亦证实，降低透析液温度可使透析中低血压发生率降低70%。因此，降低透析液温度可能成为保护认知功能的干预措施。DRA是β球蛋白（β-MG）组成的淀粉样蛋白沉积在肌肉骨骼系统中引起的疼痛、功能丧失和其他临床综合征，表现为侵蚀性和破坏性骨关节病、破坏性脊柱关节病和腕管综合征。发病机制可能为β-MG诱发炎症反应、介导翻译后修饰变化及二价金属离子、尿毒症毒素等诱发氧化还原而导致β-MG蛋白空间构象改变。DRA发病率随透析龄和年龄增长而增加，HD患者治疗10年DRA患病率达65%，15年以上可达75%~100%。研究发现，在高通量HD广泛应用下，2018年相较于2011年因DRA住院的人数减少10倍以上，且血清β-MG水平与死亡率呈正相关。荟萃分析发现HDF并不能降低患腕管综合征风险。但HDF采用高生物相容性滤器及超纯水，且对RRF具有确切保护性作用，而炎症、RRF均与β-MG的水平紧密相关，故不能简单认为HDF对DRA无效，尚需要临床试验验证。此外，一项日本分析发现，HDF同时联合β-MG吸附治疗是治疗DRA更有效的方法。RRF是影响CKD患者生存期与生存质量的重要因素，与死亡率、住院时间、并发症均显著相关。RRF有助于血磷和β-MG清除。血液透析后，在原发病、血流动力学改变、血管钙化、药物、透析中低血压、透析相关生物相容性等因素的作用下，RRF会逐渐降低。保护RRF是一个重要而又常被忽视的问题。与低通量HD相比，高通量HD能更好保护RRF，这可能与高生物相容性透析器、超纯水减少了炎症反应、补体活化有关。除高生物相容性滤器外，HDF能更有效清除中分子毒素，减轻炎症与氧化应激反应，改善内皮细胞功能紊乱，促进抗氧化反应，进而更好保护RRF。另外，荟萃分析研究显示HD联合HP对RRF的保护作用优于低通量HD。超通量膜的超滤系数>60 mL/（h·mmHg），也称蛋白漏出膜，包括高截留量（high cut-off，HCO）膜、中截留量（medium cut-off，MCO）膜等。超通量膜具有更高的对流和内滤过能力，对小分子蛋白和蛋白结合毒素如同型半胱氨酸、晚期糖基化终产物等有较好清除作用，但白蛋白丢失较高通量膜更多。HCO膜的膜孔径约为8~12 nm，为高通量透析膜孔径2~3倍，对20000~50000相对分子质量的毒素具有更强的清除能力。但受技术限制，膜孔径大小不一，部分膜孔径偏大，导致少量白蛋白漏出。临床多采用HCO-HD模式，如需达到更高清除率，可采用HCO-HDF模式，但白蛋白丢失多。需要连续性清除时，可采用HCO-CVVHD模式。目前主要在严重脓毒症、横纹肌溶解综合征中应用。为使截留分子质量保持在接近白蛋白分子质量水平，研制了具有紧密孔径分布、陡峭筛分曲线的MCO膜。MCO膜具有开孔不对称膜结构，孔径分布均一，平均为4 nm，可清除相对分子质量达45000的中分子毒素，对中大分子的去除率优于HDF，且白蛋白丢失显著降低、对小分子的去除率不低于HD。超通量膜目前在HD患者中的应用还处于在试验阶段，主要在炎症状态、免疫功能、贫血、心血管功能等方面开展，其疗效尚需更多高质量RCT的验证[27]。与欧美地区相比，我国患者在体质（体重、身高、质量指数）、血流量、经济条件等诸多方面均存在显著差异。上述HDF试验研究，治疗频率均为2~3次/周，尚未在我国广泛开展。一般认为与低通量HD相比，HDF治疗是经济有效的。遗憾的是，我国这方面的研究尚属空白。目前尚缺少关于HP的高质量临床研究，因此，HP对患者预后的收益也需要进一步的研究来证实。由于HD相关的各种慢性并发症并未得到有效的控制，导致尿毒症患者死亡仍然很高，其根本原因在于对中分子和蛋白结合率高的毒素清除并不充分。以高通量HD、HDF、HP为代表的血液透析方式，通过改善透析器材质的生物相容性、提高清除率等方式，能够更高效地清除尿毒症毒素，以改善透析患者生存质量、降低死亡率。目前亟需在我国开展高质量的多中心RCT研究，以评价新型血液透析方式对尿毒症患者预后的影响与卫生经济学效益，为促进我国高效透析方式的普及提供有力的证据。图文转载自，转载非商业用途仅作交流学习©版权声明：本微信转载文章出于非商业性的教育和科研目的，如转载稿、图片涉及版权等问题，请立即联系我们，我们会予以更改或删除相关文章，保证您的权益。插图及封面图：同来源，非商业用途，该文章不构成医学建议，仅用于提供信息。为了跟大家分享、交流，我们启用了另外一个公众号（肾病透析科普），可以说是我的小号吧，那里我们会跟大家分享慢病健康科普、肾病透析医学知识，希望能帮助到更多的朋友。