text: 放射性治疗药物的 5 种临床试验类型
  由于放射性药物具有独特的作用机制和安全性特征，其临床研究和评价体系也具有一定的独特性，上周，“嘉议肿瘤”周一与大家分享了放射性治疗药物的药物特点（），本期，我们将继续分享开展放射性治疗药物相关临床试验的考量要点。（一）首次人体研究（First in Human, FIH）1、研究人群放射性治疗药物的临床研究应选择患者而不是健康受试者作为研究对象。2、FIH剂量选择选择FIH研究的起始剂量时应考虑放射性药物的放射性剂量（即给药活度）和非放射性部分的质量剂量两个因素，当非放射性部分的质量极低（如微剂量）时，则不需要考虑非放射性部分的质量剂量因素。尽管放射性治疗药物的器官耐受剂量与EBRT的器官耐受剂量不可直接相比，但参考EBRT的器官暴露阈值估算起始剂量，可降低首次人体研究的安全性风险。放射性治疗药物在临床前动物模型的生物分布、辐射剂量学和毒理学研究可指导FIH中起始剂量的确定，并可以初步确定哪些器官具有潜在发生放射性不良事件的风险。可通过比值法（例如，体重/结合摄取时间比）将临床前动物模型生物分布和辐射剂量学结果外推，以便预测人体生物分布和剂量学。药物非放射性部分的最大耐受剂量可根据动物模型的毒理学研究进行推断。一般毒理学研究应使用非放射性“冷药”进行，以评估剂量大于最大预期人体质量剂量的药理和/或毒性效应。对于发射α粒子的放射性药物，可使用替代显像剂进行初步的生物分布评估。3、剂量限制性毒性和总体安全性特征放射性治疗药物的安全性特征需考虑急性毒性和迟发性毒性两方面。急性放射毒性在给药后短时间内出现，因此判断不良事件与治疗药物的相关性时，可将辐射暴露与出现不良事件的时间间隔作为重要标准。迟发性毒性可见于肾脏、肝脏、中枢神经系统等器官或继发性肿瘤，直至治疗后数月或数年才会显现。临床研究方案中剂量限制毒性的定义要充分考虑放射性治疗药物的特性。支持放射剂量递增探索终止的条件，主要依据辐射暴露导致的急性放射毒性和药物不良反应，因此通常设置4-6周或1个治疗周期的急性放射毒性观察期。观察期的设置依据需满足对药物作用机制相关的毒性进行全面有效的评估。放射性治疗药物的临床开发，除了设置急性放射毒性的安全性观察期，还应设置充分的长期安全性随访，用于评估迟发性毒性，长期安全性随访时间约1年，确保获得全面评估安全性特征。（二）剂量探索研究1、II期推荐剂量（Recommended Phase II Dose，RP2D）的确定对于放射性治疗药物，RP2D包括总累积剂量、剂量分割和给药频率。RP2D应基于包括安全性、有效性、生物标志物、PK/PD和辐射剂量学数据在内的所有可用数据确定。对于发射γ射线的放射性治疗药物，可直接进行剂量测定估算，在I期研究时，可以生成辐射剂量学数据，对辐射最敏感的器官计算累积剂量，并探索辐射吸收剂量与有效性、安全性之间的关系，以促进剂量优化。对于不能进行直接剂量测定的放射性治疗药物，尤其是发射α粒子的放射性治疗药物，该方法不适用，可使用替代显像剂评估生物分布和肿瘤摄取。由于患者本身的基础疾病和患者的自身因素，使得辐射剂量学有高度变异性，限制了辐射剂量学预测个体毒性和/或有效性的能力。因此，辐射剂量学只能作为剂量递增研究中临床安全性和有效性评估的支持性信息。在临床研究中，应基于临床安全性评价而非仅依据计划的辐射吸收剂量限值进行剂量递增和个体患者管理的决策。2、给药周期的探索和确定疾病的类型和分期以及潜在的急性毒性是剂量分割的重要因素。例如，对于预期生存期较短的侵袭性疾病，累积剂量可在更少的周期和/或更短的给药间隔中进行分割给药。血液学毒性是放射性药物常见的急性毒性事件，其可作为治疗频率的重要参考。通过调整治疗频率，以使骨髓功能有充分时间恢复，降低放射性药物血液学毒性带来的影响。随着更多临床数据的累积，可以对给药周期和频率进行调整。3、再治疗放射性治疗药物的给药周期有限，不会一直给药到疾病进展。在临床试验中，对于给药周期的探索应包括再治疗的考虑。对于既往放射性治疗药物获益且治疗后安全性评估良好的患者，当其出现疾病进展或复发时，可以考虑接受放射性治疗药物的再次治疗，但需确认患者目标治疗靶点的表达情况并评估辐射风险器官（如肾脏和骨髓）的功能状态，如风险-获益评估为可接受的，则允许再次进行治疗。（三）关键研究放射性治疗药物关键研究的总体设计与其他类型的药物相似。研究人群、入排标准、终点指标、对照治疗等关键要素的选择应遵循相关适应症临床试验的技术要求。有效性评估应根据所选择的适应症进行评价。安全性评估应结合放射性药物的特殊性进行考虑，应基于早期临床研究中观察到的安全性信号以及预计最有可能的毒性器官/组织的生物分布数据（基于母体和子体核素的潜在暴露量）。由于放射性药物具有迟发性毒性，因此，在临床研发中，除关注急性放射毒性外，还应根据研究人群的具体情况对其进行持续的长期随访，以评估潜在的迟发性毒性的特征。（四）辐射剂量学本章节不适用于发射α粒子的放射性治疗药物，因为直接测量时间-活度曲线通常不可行，因此如下所述的直接剂量测定不适用。对于发射α粒子的放射性治疗药物，可以采用如前所述的替代显像剂的方法。1、方法学由于辐射在血液和器官中表现出多指数行为，建议时间活度曲线的每个指数阶段至少有两个评估点，以获得准确的剂量学测量值。这意味着需要约4到6个时间点的显像。现有的各种显像方法（全身平面扫描或定量SPECT/CT等）可以单独使用或组合使用以克服组织/器官重叠导致的定量准确性不足的缺陷。应连续采集血样或者使用骨髓ROI/VOI，用于评估骨髓辐射。在FIH研究中，可在首次显像后以预定间隔采集额外的尿样，从而更好地表征放射性消除率。在后期开发中，可考虑单时间点显像评估剂量学，以便根据患者特征更好地了解吸收剂量与治疗反应和毒副作用之间的关系。靶病灶的吸收剂量可通过专业软件（如OLINDA）的球体（sphere）模型或者体素（3D-voxel）模型计算获得。当临床研究中包括不同的研究中心时，数据采集和分析方法应尽可能统一或集中处理。时间-活度数据收集后应进行系列如指数函数拟合，再对曲线进行积分，从而获得放射性药物在各器官中的时间-活度曲线积分系数（Time-Integrated Activity Coefficient, TIAC）。例如，根据医学内照射剂量委员会/辐射剂量评估对策协会（MIRD/RADAR）方案，可使用OLINDA/EXM软件，采用TIAC估算器官吸收剂量，并尽可能根据个体重量、红骨髓质量和CT确定的选定器官质量（如肾脏、肝脏和脾脏）调整软件报告的剂量。相比于基于规则形状进行计算的MIRD/RADAR方案，体素模型[1][2]通过计算机断层技术对人体三维结构进行重构，能更准确的评估包括病灶在内的人体各个部分的辐射剂量，可采用基于如蒙特卡洛算法的软件进行计算。（五）安全性1、药理学和安全性放射性配体本身以低质量剂量给药，预计不具有药理活性。无需进行专门的临床研究来证明配体缺乏药理学活性。临床前研究应涵盖了毒理学、安全药理学和非放射性替代配体制剂的相关研究，以确认配体的安全行为。2、急性放射毒性在没有人体生物分布数据的情况下，非临床剂量学估计值和基于组织的靶点分析可以提供急性放射毒性的潜在信息。一旦取得剂量学数据，与急性和长期毒性风险相关的潜在“风险器官”即可被识别。急性放射毒性通常与细胞增殖速度相关。应监测潜在的急性毒性靶器官的不良事件，如细胞更新快速的器官（如骨髓）或消除途径（如泌尿系统）相关的器官。3、特定器官的迟发性毒性根据剂量学和急性毒性识别出有迟发性毒性风险的器官必须采用专门的长期计划加以监测。参考文献：[1] Capala J, et al. Dosimetry for Radiopharmaceutical Therapy: Current Practices and Commercial Resources[J]. J Nucl Med. 2021 Dec;62(Suppl 3):3S-11S.[2] Uribe C, et al. An International Study of Factors Affecting Variability of Dosimetry Calculations, Part 1: Design and Early Results of the SNMMI Dosimetry Challenge[J]. J Nucl Med. 2021 Dec;62(Suppl 3):36S-47S.*本文参考国家药品监督管理局药品审评中心《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》摘编改写，原文请在国家药品监督管理局药品审评中心—指导原则专栏中查看。版权信息本文由嘉议肿瘤编辑部负责编写或约稿。如需转载，请联系dora.zhu@jiahui.com. 未经授权使用文章内容及部分内容是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。