text: Cell子刊 | 如何预测PD-1/L1的疗效？
  转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）患者的治疗前景随免疫疗法的发展而快速发展，常用治疗策略包括单独或联合使用免疫治疗以及抗血管生成药物等。对于不耐受或肿瘤进一步进展的患者，一线治疗方案为αPD-1联合αCTLA-4和αPD-1+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这些生物标志物可以帮助将患者与最有可能产生临床益处的方案相匹配。理想情况下，这种配对也有助于最大限度地减少不必要的治疗暴露和相关毒性。本文中，作者假设将肿瘤浸润免疫细胞(TIL)作为mccRCC中基于抗PD-1的治疗后的积极预后特征。同时作者还分析了TIL浸润、肿瘤坏死与PBRM1基因（布罗莫结构域1，是一种抑癌基因）突变三者之间的内在联系，以确定在αPD-1治疗后开发组合生物标志物对患者预后是否有附加价值。经作者评估后，纳入了136个符合标准的肿瘤样本,并对患者。随后作者分析了这些患者在治疗前TIL的浸润情况以及肿瘤坏死情况及其与治疗效果的相关性。图1纳入分析患者分类情况和肿瘤H&E染色组织TIL与坏死的评分情况图2在抗PD-1治疗开始后1年内活检的转移性标本的病理评分与OS相关其中TIL（肿瘤内免疫细胞浸润）评分为1的样本与TIL评分为0的样本相比，总生存期显著延长。作者进一步分析后发现，TIL浸润较多的患者在接受αPD-1疗法后的，生存期（OS）显著延长（中位生存期40月 vs.4.4月）。尽管样本有限，但是依然在接受αPD-1+αCTLA4治疗的患者中观察到了类似的趋势。值得注意的是，接受选择性激酶抑制剂依维莫司（Everolimus，依维莫司直接且持续作用于mTOR靶点，发挥3重抗肿瘤作用，可有效抑制肿瘤细胞的生长与增殖、营养代谢以及血管生成因子的生成和释放。）治疗的患者（对照组），TIL的浸润水平与患者的生存期或客观反应并不具有相关性。这表明ICB）治疗的患者中呈现。那么，患者肿瘤内坏死特征是否与患者生存期相关呢？答案是否定的！但是，肿瘤坏死区域在一定程度上影响了TIL浸润所带来的有益效果。在具有相同的TIL浸润评分情况下，那些存在肿瘤坏死的患者的生存期往往差于肿瘤内缺乏坏死区域的患者。图3受纳武利尤单抗的患者以及接受依维莫司的患者的治疗前标本的病理评分和患者生存期。结果表明TIL评分为1，坏死评分为0患者生存期高于其他患者。而CD8 T细胞作为免疫检查点抑制剂αPD-1的靶细胞，其瘤内浸润程度与αPD-1疗法的治疗效果正相关[2]。本文中，PBRM1功能丧失突变的患者约占纳入统计患者的48.5%（47/97），这些患者的基线特征与队列中的其余患者没有显著差异。该亚群中的PBRM1突变状态（突变型与野生型）与OS相关。此外，在这些样本中，作者并未观察到PBRM1突变与否与TIL浸润评分之间的关联。本文中，作者进一步分析了TIL浸润、肿瘤坏死以及PBRM1突变这三者与αPD-1治疗后OS的关系以提高OS的预测精度。TIL评分为1，坏死评分为0，存在PBRM1突变的患者OS最长。具有三个特征中两个特征的患者表现出中等生存期，而仅具有三个特征之一的患者表现出最差的生存率。作者发现，H&E评分与PBRM1突变状态相结合，比较具有三个特征的患者与仅存在一个特征的患者时，风险比（Hazard ratio，主要用于生存分析，相当于是考虑了生存时间与控制因素对于事件结果发生情况的影响程度）有所改善。图4 TIL浸润情况结合转移灶治疗前活检的坏死评分和 PBRM1 突变状态提高了αPD-1 治疗后的 OS 预测准确性以上结果表明，H&E评分或PBRM1突变状态。组合评分也与治疗的客观反应有关（p = 0.04），同时，作者认为这种关联不仅存在于接受αPD-1治疗的患者中。最后，作者检索了多种跨肿瘤类型的相关预测出版物（38种），这些出版物利用多模态生物标志物方法来预测αPD-1治疗后的患者预后。这些出版物仅将H&E染色作为表征手段，并未开发基于H&E的预测手段图5文献综述确定的多模态生物标志物研究在肿瘤治疗中，H&E染色常被用于评估根治性切除标本中新辅助治疗的病理反应，或检测晚期不可切除患者的治疗效果。而作者的研究指出，在免疫治疗的背景下，治疗前通过H&E染色分析肿瘤TIL的浸润、肿瘤坏死以及进一步分析相关基因突变可用于预测接受抗PD-1治疗的患者的“响应率”。作者的研究证明了作者的方法可用于辨别/筛选可能对αPD-1单药治疗有反应的患者，参考文献：1. Deutsch JS, Lipson EJ, Danilova L,
  Topalian SL, Jedrych J, Baraban E, Ged Y, Singla N, Choueiri TK, Gupta S et al: Combinatorial biomarker for predicting outcomes to anti-PD-1 therapy in
  patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Cell reports Medicine 2023, 4(2):100947.2. Dong Y, Sun Q, Zhang
  X: PD-1 and its ligands are important
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