text: 科学家发现新型胞内体机制，将颠覆GPCR介导的信号通路转导的传统认知，为研发G蛋白偶联受体药物带来新方向
  但是，此次研究发现:一些受体需要借助抑制素和 G 蛋白的协同作用，来激活胞内体上的激酶，这有望改变我们对于 GPCR 药物开发的看法。
  更重要的是，许多类型的癌症包括结肠癌、胰腺癌和阑尾癌，已被证明在 G 蛋白和 GPCR 中包含错误突变。
  而该研究指出: 胞内体上 G 蛋白介导的激酶激活，在癌症相关过程中也承担着重要作用。
  而这种新发现的胞内体机制，为癌症药物开发提供了新机会。
  为胞内体的激酶激活，提供有趣的新见解
  除了通过激活 G 蛋白、来传导细胞信息之外，目前已知的是:GPCR 还能激活细胞外信号调节激酶(ERK，extracellular regulated protein kinases)。
  同时，此前已被明确的是:在参与细胞增殖和存活的多个基因转录中，ERK 激酶信号通路都具有重要作用。
  ERK 激酶信号通路的失调，与包括癌症在内的病理均有关系。
  在 ERK 激酶相关的信号通路中，尽管 GPCR 受体发挥着强大的调节作用。
  在经典的教科书模型中，激活的 GPCR 可以将抑制素招募到细胞膜。
  该课题组认为，为了更好地理解相关调控机制的关键，还需要对 GPCR 在细胞内的空间定位这一点进行考虑。
  而这个内吞过程，是经典的受体脱敏过程的一部分。
  然而，最近其他课题组的研究表明:GPCRs 在被内吞到早期胞内体之后，仍能向 G 蛋白发出信号。
  不过，GPCR 介导的激酶信号如何在空间上受到调节，以及这两个 GPCR 亚群如何在机理上偶联并激活 ERK 激酶，目前学界尚未完全弄清楚。
  基于此，该团队研究了 GPCR 介导的 ERK 激酶信号通路转导的空间调控。
  其中，生物探针由于可被基因编码所以能被定位到不同亚细胞位置;纳米抗体和小分子肽抑制剂也具备可基因编码的特征，它俩能激活或抑制特定亚细胞位置的特定 GPCR 信号。
  借助这些工具以及其他方法，他们发现细胞膜上基本没有 ERK 激酶的活性。
  在激素的刺激下，GPCR 通过抑制素介导的内吞作用到达胞内体，在那里会发生 GPCR 介导的 ERK 激酶激活。
  他们还发现:GPCR 介导的 ERK 激酶信号在胞内体激活之后，会传播到细胞核中。
  与细胞膜相比，胞内体和细胞核的空间位置更为接近。
  此外，该研究还确定了这一机理:即胞内体上 ERK 激酶的激活，是 G 蛋白介导的事件。
  说到这里张瑾补充称:“对于抑制素参与 ERK 激酶激活这一现象，我们的数据也提供了有力支撑。
  然而，这是通过受体内吞实现的，而非通过充当 ERK 激酶的支架蛋白实现的。”
  同时，抑制素和 G 蛋白在协同作用之下，可以激活胞内体的 ERK 激酶。
  在这一过程中，抑制素会将受体护送到胞内体，而 G 蛋白则负责招募激活 ERK 激酶的分子机器。
  近日，相关论文以《内体 ERK 的非典型 β-肾上腺素能激活》(Non-canonical β-adrenergic activation of ERK at endosomes)为题发表在 Nature 上，Yonghoon Kwon 是第一作者，张瑾担任通讯作者。
  而该团队提供了令人信服的数据，解决了一个重要且及时的问题，有望为开发选择性靶向胞内体信号的药物提供基本原理。
  还有一位审稿人说，GPCR 一直是个有争议的课题。
  将测试其他具有不同特征的 GPCR
  据悉，在研究伊始，课题组打算用生物探针检查 GPCR 引起的细胞质、细胞膜、胞内体和细胞核中的 ERK 激酶活性。
  和预期一样的是，肾上腺素能够显著地诱导细胞质 ERK 激酶的活性。
  然而，当他观察细胞膜时，一个令人惊讶的现象浮现:尽管表皮生长因子可以引起同一生物探针的强烈反应，但是肾上腺素并未让激酶 ERK 生物探针产生任何显著的反应。
  相反，肾上腺素激活了胞内体的 ERK 激酶活性。
  针对这一现象，他们提出了这一假设:β-肾上腺素能通过受体 β2AR 激活 ERK 激酶信号，并通过内吞受体特异性地起作用。
  后来，他们使用三种方式验证了这一假设，并表明对于 GPCR 介导的胞内体上 ERK 激酶活性来说，抑制素所介导的受体内吞必不可少。
  然后，他们将纳米抗体和小分子肽抑制剂定位在胞内体上。
  这时，他们发现肾上腺素激活的胞内体上的 ERK 激酶活性需要活化的、定位于胞内体的 GPCR 和 Gαs 的参与。
  接着，他们又提出如下假设:胞内体定位的活化的 Gαs，招募了包括 Raf 和 MEK 在内的激活 ERK 激酶的分子机器。
  在一系列实验中，研究团队开始对上述假设进行验证。
  结果发现，定位于胞内体的活化的 Gαs，通过将 RAF1 和 MEK1 募集到一个信号转导复合体中，来介导 β2AR 激活的胞内体上的 ERK 激酶。
  由于 ERK 激酶通路可以调节多种细胞过程，其中涉及到细胞核里 ERK 激酶活性的积累。
  这时，使用定位于细胞核的生物探针、以及纳米抗体和小分子肽抑制剂，他们发现 ERK 激酶信号可以从胞内体传播到细胞核。
  由于 ERK 激酶可以调节基因表达，接下来他们研究了胞内体 Gαs 启动的细胞核 ERK 激酶信号到底会给 ERK 激酶调控基因的转录带来哪些影响。
  有趣的是，课题组发现肾上腺素刺激可以选择性地诱导 c-Myc 表达。
  之前的研究发现，与之相关的剪接因子 U2AF1 和 SRSF2 的突变，可以选择性地增加 Gαs 的长剪接形式的表达，并通过 ERK 激酶、而非经典的 cAMP/PKA 信号通路，去启动异常信号的转导。
  此外，对于所提出模型的潜在通用性，课题组也非常感兴趣。
  目前，其正在测试其他具有不同特征的 GPCR，例如那些不容易经历抑制素介导的内吞作用的受体。
  就当下的研究来说，其只展示了细胞信号转导的时空调控的其中一个例子。
  该团队的新设想是:所有细胞生化活动都会在空间里组织成“有活性的架构”，而癌症等疾病状态反映了这种架构的重组和重构。
  对于这一新课题， 研究团队正结合生物探针、超分辨率成像和靶向生化扰动，以在不同尺度上来探索这种架构。