text: 12章 合成设计
  第十二章主要内容: 官能团保护和导向基的作用第一节 概述 合成设计合成设计又称有机合成的方法论，即在有机合成的具体工作中对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。
  属于有机合成的逻辑学范畴，即包括对已知合成方法进行归纳、演绎、分析 和综合等逻辑思维形式，又包括在学术机遇中出现的创造性思维形式。
  "合成路线设计 知识+经验=艺术"。
  在合成设计时必须对合成策略、分子骨架的建立、官能团转化和选择性控制 等做出正确的判断，最后找到理想的合成方案 T.M中间体 逆向分析法(逆合成法、反向合成法、逆推法) 反向合成分析是1990年诺贝尔奖获得者E.J.Corey 1967年首先 提出来的。
  从目标分子出发，按有机反应原理推导出前体分子， 再由前体分子推出前体分子的前体分子„„，连续推下去，直至起始原料。
  即: 为合成过程中实际出现的分子 有机合成的任务和意义有机合成的任务在于应用有机反应，利用已有的简单的有机物 和无机物做原料，创造新的、更复杂、更有价值的有机化合物。
  有机合成是有机化学的重要组成部分，它在有机化学的发展上 起着重要的作用。
  有机合成有两个目的，实验室合成，即为了合成一些特殊的、 新的有机化合物，探索一些新的合成路线或研究其他理论问题， 另一是为了工业上大量生产，即工业合成。
  有机合成 实验室合成 理论研究:合成特殊全新的有机物 设计最佳路线:为工业生产提供工艺条件。
  第二节 有机合成基本知识 有机合成路线是由一个个有机化学反应组成的，因此，要完成一个合成过程，就必须 选择一个个适当的有机反应。
  由碳架(或称碳链)的构造和官能团的引入两方面组成。
  生成卤代烃的有关反应醇与二氯亚砜反应制备卤代烃 生成羧酸的有关反应10 生成 α一羟基酸的有关反应 11 生成胺的有关反应 12 芳环上引入官能团的反应 13 生成酚的有关反应 靶分子及其变换凡所需合成的目标分子均称为靶分子(Target molecule ，或是最终产物，或是有机合成中某一个中间体。
  在合成设计中常常由靶分子作为出发点向"中间体"、"原料"方向思索， 这是一个与合成过程相反方向的途径，因而该方法被称之为逆向合成法 (Retrosynthesis TM中间体 原料 方法:对靶分子结构分割、逐渐简化复杂分子。
  2.合成子与合成等效剂 (1)合成子(synthon) 在逆向合成法中，将拆开的目标分子或是中间体所得到的各个组成结构单元(碎片)称为合成子。
  合成子可以是离子形式，也可以是自由基形式和周环反应所需的中性分子， 但因大多数碳碳键是通过离子型缩合反应而形成的，故离子合成子是最常见的一种合成子形式。
  (2)合成等效剂(Equivalent reagent) 能够起合成子作用的试剂即为合成等效剂。
  例如:a-合成子，如(CH CN的等价试剂可以是KCN或NaCN。
  合成中间体是合成中的一个实际分子，它含有完成合成反应所需要的官能 团以及控制因素。
  例如: 第一节 逆向合成法及其常用术语 (3)逆向官能团除去(FGR) 指在目标分子中有选择的除去一个或几个官 能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。
  例如: 在合成设计中应用上述变换的主要目的有三个: 第一，将目标分子变换成在合成上比母体化合物更易制备的前体化合物，该 前体化合物构成了新的目标分子，称为变换靶分子; 其次，为了作逆向切断、连接或重排变换，必须将目标分子上原来不适用的官能团变换成所需的形式，或暂时添加某些必要的官能团; 第三，添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域或立体选择性。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 一、逆向切断的原则 1.应有合理的切断依据 正确的切断应以合理的反应机理为依据，按照一定机理进行的切断才会有 合理的合成反应与之对应。
  很显然，b路线不可行，因为硝基苯很难发生付-克酰化反应。
  按a路线还可往前推导: 第二节 逆向合成路线设计技巧 2.应遵循最大程度简化原则 该目标分子的合成中有两种可能，这两种可能的合成路线都具有合理的机理。
  但b路线切断一个碳原子后，留下的却是一个不易得到的中间体，还需要进一步的切断。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 3.应遵循原料易得原则 如果切断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率高、原料易得的方案。
  第二节逆向合成路线设计技巧 二、逆向切断的技巧 1.优先考虑碳架的形成 有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分构成，其中立体构型并不是每个有机化合物都具备的。
  对于拟合成目标分子的结构设计也主要包含三个方面，即:碳架的建立; 官能团的转化;立体化学的选择性和控制。
  因此在合成一个复杂分子时，常将碳-杂键的形成放在最后几步完成。
  但在逆向 合成分析时，合成方向后期形成的碳-杂键，应先行考虑切断。
  例8:设计目标分子的合成路线。
  分析:切断目标分子中的碳-氧杂键，并进行官能团转换: 第二节 逆向合成路线设计技巧合成路线为: 第二节 逆向合成路线设计技巧 3.目标分子活性部位应先切断 目标分子中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些部位往往是最活泼、最易成键的地方。
  例9:设计 的合成路线。
  例10:设计 的合成路线。
  分子中无明显的官能团可利用，但在环已基上添加一个双键可帮助切断。
  第二节 逆向合成路线设计技巧合成路线为: 11FGA CHO PPh Br正丁醛 例11 例12 第二节 逆向合成路线设计技巧 5.回推到适当阶段再切断 有些分子可以直接切断，但有些分子却不能直接切断，或经切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。
  此时应将目标分子回推到 某一替代的目标分子再行切断。
  经过逆向官能团转换或连接或重排，将目标分子回推到某一替代的目标分子是常用的方法。
  如果将目标分子变换为 后,再在B处切断，就可以由两分子乙醛经羟醛缩合方便地连接起来了。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 例13 设计 的合成路线。
  分析:目标分子中苯环上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚经Claisen重排 得到。
  【烯丙基醚在低温下很稳定，但在200高温下可以重排为邻烯丙基酚， 称为邻位Claisen重排】 合成路线为: 第二节 逆向合成路线设计技巧 6.利用分子的对称性切断 有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而使合成问题得以简化。
  例14:设计目标分子的合成路线。
  分析: 第二节 逆向合成路线设计技巧合成路线为: 有些目标分子本身并不具有对称性，但是经过适当的变换和切断，即可以得到对称的中间物，这些分子被认为是存在潜在的分子对称性。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 例15:设计(CH 的合成路线。
  分析:靶分子本身不是对称性分子。
  但若认为分子中碳基由炔烃与水加成而得，则可以变换成一对称分子，即: 合成路线: 第二节 逆向合成路线设计技巧 三、几类常见物质的逆向切断技巧 1.单官能团物质的逆向切断 (1)醇类及其衍生物的逆向切断 在种类繁多的有机化合物中，醇、酚、 醚、醛、酮、胺、羧酸及其衍生物是最基本的几类。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 例19:设计 的合成路线。
  包含对称结构单元的醇，采用多处同时切断的方式可简化合成路线，原料是 格氏试剂和酯。
  OHhp ph ph OEt第二节 逆向合成路线设计技巧 例20 设计 的合成路线。
  许多有机化合物都可回推到醇，然后按醇的切断方法来设计它的合成路线。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 例21:试设计 的合成路线。
  分析:此目标分子是烯烃，但可回推到醇，然后按醇的切断方式进行切断。
  例21 第二节 逆向合成路线设计技巧 例23 合成分析:目标分子为酯。
  因此，可先将其转换为醇，然后进行切断。
  可有三种 切断方式: 按照醇的分割原则，应选择或，但的切断与原料C6H5-Br不符，因此选择， 则切断如下: 第二节 逆向合成路线设计技巧合成路线: 酮可由仲醇氧化得到，羧酸可由伯醇氧化得到，因此酮、羧酸的合成路线设计亦可参考醇的切断方法。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 其他常见官能团之间的相互转化可以简单归纳如下: 第二节 逆向合成路线设计技巧 (2)羧酸的逆向切断 羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物 就很容易制备。
  羧酸的合成有三种方法: 利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。
  例24:试设计 的合成路线。
  合成路线: 第二节 逆向合成路线设计技巧 2.双官能团化合物的逆向切断 当一个分子中含有两个官能团时，最好的切断方法是同时利用这两个官能团的相互关系。
  分析: 第二节 逆向合成路线设计技巧 -羟基酮。
  α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后叁键水 合制得。
  其逆向切断方式如下: 此外，还能利用安息香缩合反应来合成。
  芳香醛在氰离子的催化下，可缩合 得到安息香(或称苯偶姻，二苯乙醇酮)。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 -不饱和羰基化合物，所以在此将二者的逆向切断放在一起讨论。
  对于β-羟基羰基化合物可作如下切断: 负离子b恰好是羰基化合物a的烯醇负离子。
  a在弱碱下则可转化成负离子b，所以 β-羟基碳基化合物可由醇醛缩合而得。
  苯甲醛 和氰负离子 第二节 逆向合成路线设计技巧 -不饱和羰基化合物可由β-羟基羰基化合物脱水得到。
  两摩尔醛的羟醛缩合反应中，一摩尔醛提供羰基，另一摩尔醛提供活化了的 -氢。
  所以凡能使α-氢活化的强吸电子基团的化合物都能适用于本反应。
  例如: β-羟基醛或酮分子中α-氢原子具有活泼性，容易脱水而生成α,β-不饱和羰基化合物。
  在浓的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，芳醛和含有两个α-氢原子的脂肪族醛或酮缩合 生成α,β-不饱和醛和酮。
  在仲胺催化剂存在下，醛或酮与含有活泼亚甲基的丙二酸酯、 氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯等发生脱水缩合反应，也生成α,β-不饱和羰基化合物。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 以上两类反应的共同特点是: 因此，α -不饱和羰基化合物可按如下方法切断拆开。
  第二节 逆向合成路线设计技巧 例:设计目标分子的合成路线。
  分析:目标分子是一个α -羟基酸受热很容易形成内酯环。
  的合成等效剂为丙二酸，最后环化和脱羧可同时发生。
  以下各类二羰基化合物的逆向切断技巧。
  Claisen缩合反应包括Claisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构上略有差异的化合物，但最终都能生成1,3-二羰基化合物，因此 目标化合物可切断为酰基化合物和α -氢试剂两种合成等效剂: CO-OEt，EtO-CO-OEt，EtOCOCH 第二节逆向合成路线设计技巧 例:设计 的合成路线。
  分析:这是一个β -酮酸酯，可以考虑利用Claisen酯缩合反应来合成。
  合成: 第二节 逆向合成路线设计技巧 例:设计 的合成路线。
  分析:目标分子是丙二酸酯的衍生物，也属于1,3-二碳基化合物。
  第三节 导向基和保护基的应用 一、导向基及其应用在有机合成中，为了使反应在反应物分子的预定位置上发生，常在反应物分子上引入一个控制单元，这个控制单元称为导向基，也称为控制基。
  显然， 导向基的作用是将反应导向在指定的位置;此外，一个好的导向基还应具有 容易生成、容易去掉的功能。
  根据引入的导向基的作用不同，可分为如下三种形式。
  1.活化导向 在分子中引入一个活性基作为控制单元，把反应导向指定的位置称为活化导向。
  利用活化作用来导向，是导向手段中使用最多的。
  分析:该合成问题是在苯环上引入特定基团。
  苯环上的亲电取代反应中，溴 是邻、对位定位基，现互为间位，显然不可由本身的定位效应而引入。
  它的合成就是引进一个强的邻、对位定位基--氨基做导向基，使溴进入氨基的邻、对位，并互为间位，然后将氨基去掉。
  合成路线: 第三节 导向基和保护基的应用在延长碳链的反应中，还常用-CHO、-COOC2H5、-NO2等吸电子基作为活化基来控制反应。
  例:设计CH -Ph的合成路线。
  分析:若以丙酮为起始原料，可引入一个-COOC -H原子的活性有较大的差异。
  所以合成时使用乙酰乙酸乙酯，等苄基引进后将酯水解成酸，再利用丙酮酸易于脱羧的特性将活化基去掉。
  例:设计对溴苯胺的合成路线。
  分析:氨基是一个很强的邻、对位定位基，溴化时易生成多溴取代产物。
  为避免多溴代反应，必须降低氨基的活化效应，也即使氨基钝化到一定程度。
  这可以通过在氨基上乙酸化而达到此目的。
  乙酰氨基(-NHCOCH )是比氨基活性低的邻、对位基，溴化时主要产物是对溴乙酸苯胺，然后水解除去乙酰 基后即得目标分子。
  合成路线: 封闭特定位置进行导向有些有机分子对于同一反应，可以存在多个活性部位。
  在合成中，除了可以利用上述 活化、钝化导向外，还可以引入一些基团，将其中的部分活性部位封闭起来，以阻止 不需要的反应发生。
  这些基团被称为阻断基，反应结束后再将其去除。
  在苯环上的亲 电取代反应中，常引入一S O3H ，一COOH CH3)3等作为阻断基。
  第三节 导向基和保护基的应用 例:设计邻氯甲苯的合成路线。
  分析:甲苯氯化时;生成邻氯甲苯和对氯甲苯的混合物，它们的沸点非常接近(常压下分别为159和162)，分离困难。
  合成路线: 第三节 导向基和保护基的应用 二、官能团的保护 在含有多官能团化合物的合成中，若与某官能团进行反应的试剂能影响 另外的官能团时，最好的方法是在不希望反应的官能团上暂时引入保护性基 团(称为保护基)，将其有选择性地保护起来，待某官能团与试剂反应后， 再将保护基除去。
  一个合适的保护基对于合成的成败至关重要。
  不同的化合物，其保护的理由 不同，保护的方法也不相同。
  一般常用的官能团保护的反应归纳如下: 第三节 导向基和保护基的应用 1.羟基的保护 醇容易被氧化、酸化和卤化，仲醇和叔醇还容易脱水。
  因此，在欲保留 羟基的一些反应中，需要将醇类转变成醚类、缩醛或缩酮类以及酯类等保护 起来。
  将醇羟基转变成醚类的主要形式有甲醚、叔丁醚、苄醚和三苯基甲醚 (1)酯化法由于酯在中性和酸性条件下比较稳定，因此可用生成酯的方法保护羟基。
  常用的保护基是乙酰基。
  第三节 导向基和保护基的应用 苄醚在碱性条件下是稳定的，反应完成后可在Pd-C催化剂上低压加氢氢解还原。
  如用硫酸二甲酯与醇反应生成甲醚来保护羟基，则还原时需用强酸氢碘酸。
  醇的四氢吡喃醚能耐强碱、格氏试剂、烷基锂、氢化镁铝、烷基化和酰基化试剂等。
  因此，此法应用十分广泛。
  醇与二氢吡喃在酸 存在下反应即可引入四氢吡喃基，反应完成后在温和的酸性条件下水解，去除保护基。
  第三节 导向基和保护基的应用 2.氨基的保护 胺类化合物的氨基容易发生氧化、烷基化、酰基化以及与醛、酮缩合等反应， 对氨基的保护是阻止这些反应的发生。
  (1)氨基酰化 氨基酰化是保护氨基的常用方法。
  一般，伯胺的单酰基化已 足以保护氨基，使其在氧化中保持不变，保护基可在酸或碱性条件下水解除 二元羧酸与胺形成的环状双酰衍生物是非常稳定的，能提供更安全的保护。
  常用的酰化剂是丁二酸酐、邻苯二甲酸酐。
  第三节 导向基和保护基的应用 (2)用烷基保护 用烷基保护氨基，主要是用苄基和三苯甲基，尤其是三苯 甲基的空间位阻作用对氨基有很好的保护作用，而又很容易脱除。
  第三节 导向基和保护基的应用 3.羰基的保护 醛、酮中的羰基可发生氧化、还原以及各种亲核加成反应，是有机化学中最容易发生反应的官能团。
  对醛、酮羰基保护的方法有许多，但最重要是的形成缩醛和缩酮。
  乙二醇、乙二硫醇是常用的碳基保护剂，它们与醛、酮作用生成的环缩醛、 环缩酮，对还原试剂(如钠的醇溶液、钠的液氨溶液、硼氢化钠、氧化铝 锂)、催化加氢、中性或碱性条件下的氧化剂以及各种亲核试剂都很稳定， 因此可在这些反应中保护羰基。
  缩醛或缩酮对酸敏感，甚至很弱的草酸或酸性离子交换树脂都能有效地脱去保护基，过程为: 第三节 导向基和保护基的应用 4.羧基的保护 羧基由羰基和羟基复合而成。
  由于复合后羟基与羰基组成p-π 共轭，从而使 羰基的活性降低，羟基的活性升高，因此羧基的保护实际上是羟基的保护， 通常用形成酯的形式来保护羧基，如甲酯或乙酯，不过除去甲酯或乙酯需要 较强的酸或碱。
  为此，可采用叔丁酯(可用弱酸除去)、苄酯(可用氢解还原除去)等形式，这些酯可由相应羧酸的酰氯与醇来制得。
  一般流程为: 第三节 导向基和保护基的应用 5.碳碳不饱和键的保护 烯烃易被氧化、加成、还原、聚合、移位，是最易发生反应的官能团之一。
  炔烃反应活性较烯烃稍弱。
  将烯烃首先与卤素反应转变为1,2-二卤化物，以后可用锌粉在甲醇、乙醇或乙酸中脱卤再生出碳碳双键。
  此反应条件温和， 生成烯烃时没有异构化及重排等副反应，因此可用于带烯键化合物氧化其他 基团时保护双键。
  炔烃与卤素加成生成四卤化物，用上述方法也可脱卤再生炔烃。