text: 这个蛋白是阿尔兹海默病的“砒霜”，HER2阳性癌症的“蜜糖”
  作者：Echo
  在老年人群中，阿尔茨海默病和癌症都很常见，但以往的研究表明，阿尔茨海默病患者一生中患癌症的风险较低，反之亦然，癌症幸存者患阿尔茨海默病的风险也较低。来自芬兰图尔库大学的研究结果表明，SORLA可以促进某些癌症类型的侵袭性，这可能是导致这种反向关联的其中一个原因。
  阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年性痴呆，是1906年由德国医生Alois Alzheimer发现的一种以学习、记忆能力减退和认知功能障碍为主要症状的慢性神经退行性疾病，主要的病理学特征为大脑皮质弥漫性萎缩，大脑皮层和海马区呈现神经元纤维缠结，β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）聚集沉淀形成淀粉样蛋白斑块。
  分选蛋白受体 A（SORLA， Sorting protein-related receptor A ）对于 Aβ的生成和沉积过程具有显著调控作用。在脑内，SORLA能够通过多条途径影响 Aβ水平，避免 Aβ沉积引起神经元凋亡，从而大大降低患 AD 的风险。SORLA 高表达于神经细胞，能够穿梭于胞膜、胞质和高尔基体，作为分选蛋白受体参与淀粉样前体蛋白（ APP，amyloid precursor protein）的裂解环节，参与调节APP 再循环途径。SORLA表达降低，则会导致 APP 转化为 Aβ的数量增多，从而增加了 AD 发病的风险。同时 SORLA 能够将已经生成的 Aβ运送至溶酶体内降解，避免 Aβ沉积发挥神经毒性造成海马损伤出现学习记忆障碍。
  到目前为止，SORLA的研究主要集中在神经元。然而近日，芬兰图尔库大学的 Johanna Ivaska及其团队发现了SORLA在HER2阳性癌症中的高表达。从HER2阳性癌细胞系中去除SORLA蛋白后，其体外增殖受到了抑制。更重要的是，从这些细胞中去除SORLA蛋白抑制了小鼠肿瘤的形成和生长。这一研究发表在近期的《Nature Communications》上，题目是SORLA regulates endosomal trafficking and oncogenic fitness of HER2.
  SORLA在HER2扩增的乳腺癌细胞中高度表达
  人类表皮生长因子受体2(HER2）是肿瘤生长的强大驱动力。HER2扩增发生在大约20％的乳腺癌中，HER2的过表达或扩增也常见于膀胱癌和胃癌中。赫赛汀等HER2靶向药物已经被广泛用于临床，并且其在HER2阳性癌症的治疗中起着重要作用。但是一些患者的肿瘤最终会在赫赛汀治疗期间进一步发展，有些患者根本不会对该药物做出响应。这项新研究发现的SORLA在调节HER2致癌过程中的作用，为将来靶向治疗HER2阳性癌症提供了新的可能性。然而，SORLA在癌症中的具体作用机制尚不明确，但是HER2阳性癌症依赖于SORLA这一发现颠覆了我们的认知，毕竟以往对这种癌症类型的研究多如牛毛，却从未发现这种情况。
  在神经元中，SORLA阻止淀粉样斑块的形成，因此SORLA的失活或截短突变与阿尔茨海默病的发展有关。虽然在老年人群中，阿尔茨海默病和癌症都很常见，但以往的研究表明，阿尔茨海默病患者一生中患癌症的风险较低，反之亦然，癌症幸存者患阿尔茨海默病的风险也较低。而阿尔茨海默病与癌症之间存在反向关联的原因尚不明确。这项研究结果表明SORLA可以促进某些癌症的侵袭性，可能是其中一个原因。接下来，研究者计划找到一种方法来阻断SORLA在肿瘤细胞中的功能，从而开发出基于SORLA的靶向治疗。
  1.https://www.nature.com/articles/s41467-019-10275-0；
  2.基于 SorLA 影响 APP 水解通路探究固本健脑法对AD 的作用机制;
  3.https://medicalxpress.com/news/2019-05-oncogenic-function-receptor-linked-alzheimer.html