text: Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. » Pokročilý kolorektální karcinom – je možné zlepšit léčebné výsledky v České republice?
  01.11.2011 | Tagy:
  Epidemiologická situace v oblasti kolorektálního karcinomu (KRK) se ani v současné době nezlepšuje. Navzdory edukačním programům,
  dlouholetým snahám o sofistikovaný screening a ostatním možnostem preventivních opatření je situace v ČR stále kritická.
  V incidenci jsme trvale na předním místě na světě, zvláště pak u mužů. Incidence trvale narůstá a je něco kolem 8,5 tisíce pacientů za rok (tab. č. 1).
  Dosavadní snahy o zvrácení této neutěšené situace se zdánlivě míjejí účinkem. Nicméně je pravděpodobné, že incidence bude klesat postupně a zabere delší časové období, než jsme předpokládali. Příčinou pomalých pozitivních změn je patrně stále narůstající prevalence pokročilých forem onemocnění, které svým množstvím výrazně ovlivňují každoroční počty pacientů indikovaných k terapii metastatických forem, a to především pacientů s metastázami do jater (JMKRK) – tab. č. 2.
  Z léčebného hlediska se tak situace ve státě postupně zhoršuje. V každém roce se objevují noví pacienti i z řad dříve diagnostikovaných a léčených v nižších stadiích, kteří se dostali v průběhu let do stadia vzdálené diseminace. Dochází tím k postupnému zhoršování mortality na KRK. V léčebném procesu je tedy třeba počítat s určitými počty pacientů, kteří si vyžadují smysluplný, cílevědomý, komplexní přístup (tab. 3a,b).
  Z tabulek vyplývá, že z přibližně 8,5 tisíce pacientů s každoročně nově diagnostikovaným KRK je více než 1 300, kteří budou vyžadovat léčbu pro pokročilé, diseminované onemocnění. K tomuto počtu je nutné připočítat dalších cca 1 800 nemocných, u kterých se původně lokalizovaný KRK vyvinul do diseminované podoby. Celkově se tak dostáváme na cca 3 100 nemocných, kteří každoročně vyžadují léčbu pro pokročilý diseminovaný KRK. KRK se nejčastěji šíří do paraaortálních uzlin, diseminuje do jater a u části nemocných do plic. Z tohoto aspektu je nutné především počítat s nemocnými s JMKRK. Uvádí se, že cca 25 % nemocných s KRK má v době stanovení diagnózy primárního nádoru již jaterní metastázy (synchronní), u dalších 30–35 % se metastázy vyvinou v průběhu následujících 12–24 měsíců (metachronní). V současné době je 20 %, tj. přibližně 1 000 pacientů s JMKRK, možné efektivně, potenciálně radikálně léčit resekcí jater v kombinaci s (bio)chemoterapií – (B)CHMT. Část nemocných s plicními metastázami je také resekovatelná. Jak včasné ošetření jaterních, tak i plicních metastáz, vede k signifikantnímu prodloužení života pacienta. Největší část nemocných je indikována k podávání systémové protinádorové terapie. Přínos moderní léčby nemocných s pokročilým KRK je nejen v signifikantním prodloužení, ale i v zachování co nejvyšší kvality života.
  Léčebné možnosti se u nemocných s diseminovaným KRK v průběhu posledních 2 desetiletí výrazně rozšířily. Bylo prokázáno, že nejlepších výsledků lze dosáhnout v kombinaci resekčního výkonu s účinnou protinádorovou léčbou. Nemocní, u kterých nelze metastatická ložiska odstranit – především se jedná o jaterní a ev. plicní metastázy – dnes signifikantně více profitují ze současné systémové protinádorové terapie, než tomu bylo v minulosti.
  I. Protinádorová systémová terapie a její výsledky
  Možnosti komplexního přístupu k léčebnému procesu u kolorektálního karcinomu se za posledních 30 let významně zlepšily. Až do poloviny 90. let byl k dispozici jen 5-fluorouracil, který vykazoval maximálně 25% efektivitu s mediánem celkového přežití kolem 10 měsíců. Teprve příchod cytostatik druhé generace, jako je irinotekan a oxaliplatina, vedl k prodloužení celkového přežití až na dvojnásobek efektu 5-fluorouracilu. Nicméně zásadního prodloužení se pacienti dočkali až s příchodem biologické, cílené léčby jako je bevacizumab, cetuximab a panitumumab (graf č. 1).
  Analýza výsledků z klinických registrů České onkologické společnosti ukazuje, že medián celkového přežití je 30 měsíců, tedy významný posun oproti polovině 90. let.
  Jak dál? pohledem onkologa
  Biologická léčba se již posunula do 1. linie podání, což je maximum, kterého je v současné době možné dosáhnout. Její použití v adjuvanci se rozsáhle zkouší, ale výsledky zatím nejsou povzbudivé. Z organizačního hlediska bylo nutné nastavit standardy léčebných postupů, tak aby byla léčebná péče ekvivalentní ve všech koutech republiky. Mezinárodní standardy NCCN bylo nutno upravit na naše poměry, proto Česká onkologická společnost již 10 let vydává vlastní tzv. zásady cytostatické léčby, které odrážejí nejen aktuální situaci v léčbě na zásadách "evidence based medicine", ale také na základě současných a platných možností úhrady pojišťovnami. Tímto způsobem se naše onkologie v možnostech léčby dostala na úroveň vyspělého světového zdravotnictví. Nicméně, z hlediska přežití metastatického kolorektálního karcinomu jsme se neposunuli a zůstali na výše uvedené úrovni mediánu přežití 30 měsíců. Nutno zvažovat další léčebné modality.
  Resekce jater znamená odstranění metastatickým procesem postižené jaterní tkáně. Je považována za léčbu efektivní, potenciálně kurabilní a je v současné době nejúčinnější onkologickou léčebnou metodou nemocných s JMKRK. Dosahuje signifikantně lepších dlouhodobých výsledků v nepřímém porovnání s ablativními výkony (radiofrekvenční, laserovou, mikrovlnnou ablací nebo kryoterapií) či v porovnání s lokoregionální nebo systémovou (B)CHMT. Resekce jater se obecně dělí na malé a velké, anatomické a neanatomické. Tato dělení mají význam nejen pro metodiku provedení, ale především pro stanovení konkrétních podmínek a pro odhad rizika. U velkých jaterních resekcí je nutné předoperačně kvalifikovaně odhadnout množství ponechaného parenchymu a jeho kvalitu tak, aby pacient nebyl pooperačně bezprostředně ohrožen jaterním selháním. Dále je nutné zhodnotit, spolu s anesteziologem, riziko výkonu, peroperačně minimalizovat krevní ztrátu a zajistit adekvátní pooperační intenzivní péči.
  Cílem chirurgické léčby je snaha provést resekci radikálně, tj. odstranit veškerou nádorem postiženou tkáň – R0 (obr. 1 – 3). 5leté přežívání u takto resekovaných nemocných v kombinaci s adjuvantní BCHMT dosahuje až 60 % (!!). Náhled na radikalitu resekce se v posledních letech změnil.
  U R0 resekce není nutné zachovávat původně deklarovaný lem zdravé jaterní tkáně v šíři 1 cm. V poslední době je i resekce R1, tj. resekce s ponecháním mikroskopicky zjistitelného nádoru na resekční ploše, považována za výkon, který se svými dlouhodobými výsledky při multimodálním přístupu výrazněji od výkonu radikálního neliší.
  Při využití radiofrekvenční ablace (RFA) u JMKRK je v případě solitární metastázy velikosti do 3 cm v průměru za určitých podmínek dosahováno obdobného 5letého přežívání jako u resekčního výkonu.
  Faktory vedoucí ke kontraindikaci resekce jater
  Kromě výše uvedených je dalším faktorem postižení jaterního parenchymu nádorem, který je technicky neodstranitelný pro mnohočetnost či nevhodnou lokalizaci. Nehledě na skutečnost, že neexistuje standard techniky výkonu, chirurg musí zachovat minimálně jednu jaterní žílu a jaterní pedikl na straně ponechané části jater a to za podmínky ponechání dostatečného objemu jaterního parenchymu. Minimalizace krevní ztráty a nepřekročení doporučených časových limitů teplé ischémie v průběhu transekce jaterního parenchymu jsou nezávislými faktory, které ovlivňují nejen krátkodobé, ale i dlouhodobé přežívání nemocných. Extrahepatální šíření KRK se v současné době nepovažuje za absolutní kontraindikaci k provedení jaterní resekce. K jaterní resekci lze indikovat nemocné s resekabilními plicními metastázami nebo technicky odstranitelnými metastázami v břišní dutině. Přesto i za těchto rozšiřujících pravidel je k resekci jater v současné době indikováno celosvětově pouze 20 % nemocných, a to především pro pokročilost patologického procesu v jaterním parenchymu. Ten vede ke kontraindikaci pro technickou neproveditelnost či nemožnost ponechat dostatečný objem funkčního jaterního parenchymu.
  K resekci plic jsou indikováni nemocní s prokázaným solitárním ložiskem nebo ložisky, jejichž resekce nemocného neohrozí na plicních funkcích. Obvykle se jedná o nemocné s již radikálně resekovanými ložisky KRK jater, u kterých PET neprokáže další viabilní maligní léze, nebo u kterých dojde po (neo)adjuvantní (B)CHMT k regresi onemocnění, a odstraněním plicních ložisek docílíme eliminaci detekovatelných projevů diseminace KRK.
  Jak dál? pohledem chirurga V každém případě se snažit o co nejvyšší procento resekability.
  Proto v případě primárně neresekabilního nálezu na játrech je vhodné:
  A – zmenšit rozsah jaterní maligní léze – downstaging, lépe downsizing,
  B – zvětšit objem nepostiženého funkčního jaterního parenchymu tak, aby bylo možné resekci jater provést a neohrozit nemocného rozvojem pooperačního život ohrožujícího jaterního selhání.
  Docílit odstranění metastatickým procesem postižené jaterní tkáně je možné i u pacienta s postižením obou jaterních laloků za cenu tzv. kombinovaného výkonu, při kterém resekční výkon doplňujeme provedením RFA metastatického ložiska v ponechaném jaterním parenchymu (resekce v kombinaci s RFA).
  Ad A – Downsizing.
  Tento postup, kdy je léčba zahájena (B)CHMT, vede k úspěchu a možnosti jaterní resekci provést, u přibližně 15 % nemocných. Po 3 měsících (B)CHMT je provedeno kontrastní CT jater (ev. MR – závisí na zkušenostech a zvyklostech konkrétního pracoviště), a pacient je při nálezu umožňujícím provést resekční výkon (konverze do skupiny resekabilních) indikován k odložené resekci jater; protinádorová systémová terapie se stala neadjuvantní. U těchto nemocných je nutné počítat s poškozením jaterního parenchymu provedenou (B)CHMT. Proto se doporučuje ponechat 40 % jaterního parenchymu. Výsledky 5tiletého přežívání po takto provedené R0 resekci jsou srovnatelné s nemocnými, u kterých je resekce provedena primárně. Ve zbylých 85 % případů lze v případě terapeutické odpovědi pokračovat v tzv. paliativní BCHMT, která vede k signifikantnímu prodloužení života s mediánem přesahujícím 22 měsíců.
  Ad B – Hypertrofie zdravého funkčního jaterního parenchymu – etapové operační výkony.
  Nejprve je provedena chemoembolizace nádoru cestou v. portae (PVE – portal vein embolisation) a po následné hypertrofii zdravého jaterního laloku, která nastane v průběhu následujících 3–4 týdnů, je indikován resekční výkon.
  V posledním období nachází své příznivce postup, kdy u nemocného s KRK bez známek krvácení či stenózy, která by vyvolala příznaky subileózního až ileózního stavu, se nejprve provede resekce jater a teprve v druhé době resekce střeva či konečníku. Předběžné výsledky tohoto postupu jsou zatím slibné. Autoři vidí výhodu i v tom, že jaterní parenchym není před resekcí tangován chemoterapií. Ta je podávána v rámci adjuvance až po provedeném jaterním výkonu.
  Současné dilema léčby nemocných s diseminovaným KRK
  Z hlediska klinické, interní onkologie je pochopitelné, že hlavní roli bude hrát zlepšení indikovanosti adjuvantní léčby, založené na přesnější diagnostice. Chirurgické postupy, stanovení jejich standardů, nové prediktory pro prognózu onemocnění stanovené ještě před operací nebo těsně po ní a průkaz účinné cílené adjuvantní léčby by měly pomoci v dalším zlepšení celkové prognózy. Již metastatické onemocnění však čeká na další vývoj ve výzkumu cílené léčby. Do té doby se jeví, že je třeba zorganizovat dosavadní léčebné možnosti do optimální struktury tak, aby se využily všechny současné možnosti v optimální strategii.
  Radikální resekce jater u nemocných s JMKRK přináší ve srovnání s jinými léčebnými modalitami signifikantně nejdelší přežívání, a to nehledě na výrazný léčebný pokrok BCHMT a možnosti RFA. Až 60 % nemocných, u kterých byla provedena resekce jater R0 s následnou adjuvantní BCHMT se dožije 5 let od stanovení diagnózy JMKRK. Zásadním problémem je nízké procento resekovatelných nemocných nepřevyšující 20 %. U těchto nemocných je nutné využít všech dostupných možností k dosažení downstagingu (downsizingu). Z tohoto důvodu je nejlepších výsledků dosahováno multimodálním přístupem s uplatňováním personalizovaného přístupu ke každému pacientovi s dodržením kritérií zachování co nejvyšší kvality jeho života. A to nehledě na celou řadu doposud nevyjasněných otázek týkajících se jednotlivých léčebných postupů.
  Na prvém místě se nabízí zavedení multidisciplinárních konzultačních komisí, které budou složeny z klinických onkologů, radioterapeutů, diagnostiků, chirurgů a patologů. Takové komise by měly být naprostou samozřejmostí každého Komplexního onkologického centra tak, aby pravidelně fungovaly. Každý pacient s diseminovaným onemocněním by měl projít takovou komisí, aby byl stanoven další optimální postup. Samotná systémová chemoterapie nemusí být vždy tou nejlepší cestou. Publikované výsledky ukazují, že správně indikované chirurgické možnosti, dokážou dále prodloužit život pacientů. V naší republice není vždy chirurgická intervence zvažována na prvním místě. Pacient s jaterními metastázami dostává většinou primárně systémovou léčbu a možnost resekce nálezu se nezvažuje. Ne vždy jsou jaterní metastázy operabilní, ale malá studie BOXER na 45 pacientech ukázala, že primárně operabilní jaterní metastázy byly stanoveny u 1/3 pacientů a další 1/3 se stala operabilní po systémové léčbě. Resekce operabilních metastáz pak vedla k zajímavým kompletním remisím. Existuje publikovaná informace, že pacienti, kteří absolvují kompletní resekci jaterních metastáz (R0) mají 95% pravděpodobnost prodloužení života o dalších 25 měsíců. Z dalších studií víme, že kombinovaná chemoterapie XELOX, FOLFOXIRI s bevacizumabem vede až k 78% celkové odpovědi na léčbu. Mnozí z těchto pacientů jsou pak schopni kompletní resekce jaterních metastáz. Větší retrospektivní studie autorů Kopetz a spol. ukazuje na souboru 2 470 pacientů přibližně 20% primární operabilitu jaterních metastáz s tím, že 5tiletého přežití se dožilo 55,2 % pacientů v porovnání s 19,5 %, kteří operaci neprodělali. Význam operability jaterních metastáz se jeví jako zásadní pro prognózu onemocnění.
  Osud nemocných s kolorektálním karcinomem je zcela v rukou lékařů
  Metody jak zlepšit přežívání u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem můžeme rozdělit na všeobecné a specifické.
  Mezi všeobecné patří:
  založení multidisciplinárních komisí pro kolorektální karcinom v každém Komplexním onkologickém centru (KOC) v rámci kvalitní spolupráce a komunikace lékařů zúčastněných oborů (onkologie, chirurgie, gastroenterologie, patologie a další),
  podpora Klinických registrů ČOS,
  existence Zásad cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění České onkologické společnosti,
  podpora multioborového Klinického standardu ošetření nemocných s JMKRK.
  Mezi specifické pak patří:
  podpora funkčnosti multidisciplinárních komisí v KOC,
  primární úvaha o operabilitě metastáz u každého nemocného s KRK,
  dodržování standardu ČOS (Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění) a jejich kontrola přes klinické registry ČOS, zadávání pacientů do klinického kolorektálního registru,
  využívání možností moderní chemo-bioterapie k tzv. neoadjuvantní konverzní léčbě,
  podpora dalšího rozvoje molekulárního profilování nádorů ke stanovení optimální cílené léčby.
  Celkově lze shrnout, že prognóza pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem se od 90. let významně zlepšila a to v podobě mediánu celkového přežití z 10 na 30 měsíců. Zásadní význam má jak úspěšná biologická, cílená léčba, tak zvýšená bezpečnost a proveditelnost jaterních resekcí R0. Provedení resekce s následnou adjuvantní biochemoterapií vede až k 60% pětiletému přežívání. Dostupné se stalo i chirurgické odstranění plicních metastáz. Vzhledem k tomu, že systémová léčba je v naší republice běžně dostupná v jednotlivých KOC pracovištích, tak je třeba se nyní soustředit na organizaci multidisciplinární spolupráce onkologů s chirurgy, radiology a patology v rámci multidisciplinárních komisí. Dokud se v praxi neobjeví další možnosti cílené léčby, tak je to jediná možnost, jak situaci s přežitím u diseminovaného kolorektálního karcinomu výrazně zlepšit.